赤血球が増えすぎて鉄が尽きる―真性赤血球増加症で「下がる」検査値を見抜く
第100回医師国家試験 F問題 第37問
国試問題にチャレンジ
56歳の男性。全身の痒みを主訴に来院した。家族歴と既往歴とに特記すべきことはない。5年前から禁煙している。1年前から赤ら顔で，定期健康診断の血液検査で異常を指摘されたが放置していた。最近，頭重感と耳鳴りとを自覚するようになった。呼吸数20/分。脈拍84/分，整。血圧146/94mmHg。顔色は暗赤紫色調で口唇にチアノーゼを認める。皮膚には搔爬痕があり，四肢静脈は怒張している。頸部リンパ節腫大はない。胸部には異常なく，腹部で左肋骨弓下に脾を触知する。血液所見：赤血球720万，Hb 20.2g/dL，Ht 56％，白血球11,200（好中球75％，好酸球3％，好塩基球5％，単球3％，リンパ球14％），血小板54万，総鉄結合能〈TIBC〉376μg/dL（基準290～390）。血液生化学所見：総蛋白7.1g/dL，アルブミン4.3g/dL，フェリチン18ng/mL（基準20～120），尿素窒素19mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，尿酸7.8mg/dL，AST 37U/L，ALT 32U/L，LD 430U/L（基準176～353），Fe 25μg/dL。CRP 0.2mg/dL。 低下しているのはどれか。2つ選べ。
- a.循環赤血球量
- b.平均赤血球容積〈MCV〉
- c.動脈血酸素飽和度
- d.血中エリスロポエチン濃度
- e.好中球アルカリホスファターゼ指数
対話形式の解説
ドクター
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赤血球増加に白血球・血小板の増加、脾腫、好塩基球増加や入浴後の瘙痒感を伴えば、骨髄増殖性腫瘍である真性赤血球増加症を考えます。本症では骨髄が自律的に赤血球を産生するため、負のフィードバックで血中エリスロポエチンは低下し、過剰な造血に鉄の供給が追いつかず鉄欠乏となってMCVも低下します。一方、循環赤血球量とNAPスコアは上昇し、口唇チアノーゼがあっても肺のガス交換は正常なので動脈血酸素飽和度は保たれます。エリスロポエチン高値や酸素飽和度低下は低酸素などによる二次性赤血球増加症、循環赤血球量正常は相対的赤血球増加症、NAPスコア低値は慢性骨髄性白血病を示す手がかりです。赤血球増加を相対的・一次性・二次性に分けて検査値を読み解く考え方は、診断だけでなく瀉血やアスピリンなどの治療方針を決めるうえでも基盤になります。
解答・解説
正解はb, dです
所見の整理
・自覚症状：全身の瘙痒感、頭重感、耳鳴り。1年前から赤ら顔。 ・身体所見：顔面は暗赤紫色（多血症様顔貌）、口唇チアノーゼ、搔爬痕、四肢静脈の怒張、脾腫（左肋骨弓下に触知）。血圧146/94mmHgと軽度高値。 ・血算：赤血球720万/μL、Hb 20.2g/dL、Ht 56％と赤血球系が著明に増加。白血球11,200/μL（好塩基球5％と増加）、血小板54万/μLと、赤血球・白血球・血小板の三系統がすべて増加している。 ・鉄関連：Fe 25μg/dLと低値、フェリチン18ng/mLと低値、TIBCは基準上限寄り。鉄欠乏状態を示す。 ・その他：LD 430U/L、尿酸7.8mg/dLと上昇（細胞回転の亢進を反映）。CRPは陰性で炎症はない。
診断へのプロセス
赤血球増加をみたら、まず「相対的（見かけ上の）赤血球増加」と「絶対的赤血球増加」を区別し、絶対的なものは「一次性（骨髄の腫瘍性増殖）」と「二次性（エリスロポエチン〈EPO〉の過剰による反応性増加）」に分けて考える。 本例では、(1) 赤血球だけでなく白血球・血小板も増加している汎血球増加、(2) 脾腫、(3) 好塩基球増加と瘙痒感、という骨髄増殖性腫瘍に特徴的な所見がそろっている。二次性赤血球増加症の原因となる慢性肺疾患・心疾患（右→左シャント）の既往はなく、喫煙もすでに5年前に中止している。二次性では通常、白血球や血小板は増えず脾腫も伴わない。以上から真性赤血球増加症（polycythemia vera：PV）と診断できる。 症状の成り立ちも整理しておく。頭重感・耳鳴り・静脈怒張・高血圧は、赤血球量が増えて血液の粘稠度が上がり、循環が滞ることによる。瘙痒感は増加した好塩基球や肥満細胞から放出されるヒスタミンなどによるとされ、入浴後に増悪する（aquagenic pruritus）のが特徴である。口唇チアノーゼは、酸素飽和度が下がっているのではなく、Hb総量が非常に多いため還元型Hbの絶対量が5g/dLを超えて出現するものである。LD・尿酸の上昇は造血亢進に伴う細胞の産生と崩壊の増加（核酸代謝亢進）を反映する。鉄欠乏は、盛んな赤血球産生に鉄の供給が追いつかないために生じる。
設問の考え方
PVで「低下する」項目を選ぶ。赤血球増加の結果として負のフィードバックで抑えられるEPOと、鉄欠乏を反映して小さくなる赤血球の大きさ（MCV）が低下する。MCVは与えられた数値から自分で計算できる（MCV＝Ht(％)÷赤血球数(百万/μL)×10＝56÷7.2×10≒78fL）。
選択肢考察
- ×a. 循環赤血球量
PVは造血幹細胞の腫瘍性増殖により赤血球が自律的に産生される疾患であり、循環赤血球量（体内の赤血球の総量）は絶対的に増加する。循環赤血球量の測定は、脱水やストレス多血症（Gaisböck症候群）のように血漿量が減って見かけ上Htが高くなる相対的赤血球増加症との鑑別に用いられる。相対的赤血球増加症では循環赤血球量は正常である。
- ○b. 平均赤血球容積〈MCV〉
本例ではFe 25μg/dL、フェリチン18ng/mLと貯蔵鉄が枯渇しており、TIBCも上限近くまで上昇している。赤血球産生が過剰に亢進しているため鉄の需要に供給が追いつかず、鉄欠乏状態になっている。鉄が不足するとHb合成が不十分となり、赤血球は小さく色の薄い小球性低色素性になる。実際に計算すると、MCV＝Ht÷赤血球数×10＝56÷7.2×10≒78fLで、基準値（おおよそ80〜100fL）を下回っている。赤血球数が720万と非常に多いのに、Hbは20.2g/dLにとどまっている点も、1個あたりのHb量が少ないことを示している（MCH＝20.2÷7.2×10≒28pg）。したがってMCVは低下している。
- ×c. 動脈血酸素飽和度
PVは骨髄側の異常で赤血球が増える疾患であり、肺でのガス交換は正常なので動脈血酸素飽和度は正常である。口唇チアノーゼがみられるが、これはHb総量が多いために還元型Hbの絶対量が増えて出現するもので、低酸素血症を意味しない。一方、慢性閉塞性肺疾患、チアノーゼ性心疾患、高地居住などによる二次性赤血球増加症では、低酸素血症がEPO産生を刺激するため動脈血酸素飽和度は低下している。この点は一次性と二次性の鑑別に重要である。
- ○d. 血中エリスロポエチン濃度
EPOは主に腎臓の尿細管周囲間質細胞が組織の低酸素を感知して産生する造血ホルモンである。PVでは、JAK2遺伝子変異などによって赤芽球系前駆細胞がEPOに依存せず（あるいは極めて低濃度のEPOに過敏に反応して）増殖するため、赤血球が増えて組織酸素化が十分になり、負のフィードバックによりEPO産生は抑制される。そのため血中EPO濃度は低下する。これに対し、低酸素やEPO産生腫瘍（腎細胞癌、肝細胞癌、小脳血管芽腫など）による二次性赤血球増加症ではEPOは正常〜高値となる。血清EPO低値はWHO分類のPV診断基準の小基準にも含まれている。
- ×e. 好中球アルカリホスファターゼ指数
好中球アルカリホスファターゼ（neutrophil alkaline phosphatase：NAP）は成熟好中球に含まれる酵素で、その活性を染色してスコア化したものがNAPスコア（指数）である。PVでは通常高値を示す。同じ骨髄増殖性腫瘍でも慢性骨髄性白血病（CML）ではNAPスコアが低値となるため、白血球増加・脾腫・好塩基球増加を伴う症例でPVとCMLを区別する手がかりとなる。なお、細菌感染症による類白血病反応でもNAPスコアは上昇する。
真性赤血球増加症（PV）の概要
・造血幹細胞レベルの遺伝子異常によるクローン性疾患で、骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasms：MPN）に分類される。同じ群に慢性骨髄性白血病、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症がある。 ・約95％にJAK2 V617F変異を、残りの多くにJAK2 exon12変異を認める。JAK2は EPO受容体などのシグナル伝達を担うチロシンキナーゼで、変異により恒常的に活性化される。 ・中高年に多い。
臨床像
・過粘稠による症状：頭痛・頭重感、めまい、耳鳴り、視力障害、高血圧、血栓症（脳梗塞、心筋梗塞、Budd-Chiari症候群など）。 ・赤ら顔（多血症様顔貌）、結膜充血、口唇チアノーゼ。 ・瘙痒感（特に入浴後）。好塩基球・肥満細胞由来のヒスタミンが関与。 ・脾腫。 ・高尿酸血症（痛風）、LD上昇。 ・鉄欠乏（小球性）を伴いやすい。
検査所見のまとめ
上昇：赤血球数・Hb・Ht、循環赤血球量、白血球数（好塩基球を含む）、血小板数、NAPスコア、血清ビタミンB12、尿酸、LD 低下：血清EPO、MCV（鉄欠乏合併時）、Fe、フェリチン 正常：動脈血酸素飽和度 骨髄：3系統すべての過形成（汎骨髄症）
診断基準（WHO分類の骨子）
大基準：(1) Hb 男性>16.5g/dL・女性>16.0g/dL、またはHt 男性>49％・女性>48％、または赤血球量の増加、(2) 骨髄の3系統過形成、(3) JAK2変異 小基準：血清EPO低値
赤血球増加症の鑑別
・相対的赤血球増加症：脱水、ストレス多血症。循環赤血球量は正常。 ・二次性赤血球増加症：低酸素（COPD、チアノーゼ性心疾患、高地、睡眠時無呼吸、喫煙）ではSaO2低下・EPO上昇。EPO産生腫瘍（腎細胞癌、肝細胞癌、小脳血管芽腫、子宮筋腫など）ではEPO上昇。いずれも通常、白血球・血小板増加や脾腫は伴わない。 ・PV：EPO低値、SaO2正常、汎血球増加、脾腫。
治療
・瀉血でHtを45％未満に保つことが基本。 ・血栓予防に低用量アスピリン。 ・高リスク例（60歳以上、血栓症の既往）ではヒドロキシカルバミドなどの細胞減少療法、治療抵抗例ではJAK阻害薬（ルキソリチニブ）やインターフェロン製剤を用いる。 ・瀉血により鉄欠乏はさらに進むが、赤血球産生を抑える方向に働くため、原則として鉄剤の補充は行わない。 ・経過中に骨髄線維症や急性白血病へ移行することがある。
POINT
・赤血球増加＋白血球増加＋血小板増加＋脾腫＋瘙痒感 → 真性赤血球増加症（PV）を考える。 ・PVで低下：血清エリスロポエチン、MCV（鉄欠乏合併）、Fe・フェリチン。 ・PVで上昇：循環赤血球量、NAPスコア、ビタミンB12、LD、尿酸。 ・PVで正常：動脈血酸素飽和度（二次性では低下）。 ・口唇チアノーゼは還元型Hbの絶対量増加によるもので、低酸素血症を意味しない。 ・MCV＝Ht(％)÷赤血球数(10⁶/μL)×10で計算できる（本例では約78fL）。 ・NAPスコア：PVで高値、CMLで低値。