鉄は足りているのに赤血球が小さい―HbA2とHbFが明かすサラセミアの正体

所見の整理

・49歳女性。若いころから立ちくらみ・めまいがあり、長期にわたる慢性の貧血が疑われる。 ・6人きょうだいのうち姉と弟にも貧血があり、家族内集積から遺伝性の貧血を考える。 ・脾腫（左肋骨弓下3cm）を認める。 ・Hb 8.7g/dL、Ht 27%と中等度の貧血であるのに、赤血球数は443万/μLと比較的保たれている。 ・ヘモグロビンF（HbF）6.6%、ヘモグロビンA2（HbA2）8.9%と、いずれも基準値を明らかに上回る。 ・鉄代謝: 血清鉄100μg/dL、フェリチン95ng/mLはいずれも正常範囲で、TIBC 290μg/dLは基準下限であり、鉄欠乏も鉄過剰も明らかではない。 ・白血球数・分画、血小板数は正常である。 ・末梢血塗抹標本では、中央部が濃く染まる標的赤血球（target cell）がみられる。

赤血球指数の計算

・MCV（平均赤血球容積）＝Ht(%)÷赤血球数(10^6/μL)×10＝27÷4.43×10≒60.9fL（基準80〜100） ・MCH（平均赤血球ヘモグロビン量）＝Hb(g/dL)÷赤血球数(10^6/μL)×10＝8.7÷4.43×10≒19.6pg（基準28〜34） ・MCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）＝Hb÷Ht×100＝8.7÷27×100≒32.2% MCVとMCHが著明に低く、小球性低色素性貧血である。

診断へのプロセス

小球性低色素性貧血の鑑別の中心は、鉄欠乏性貧血、サラセミア、鉄芽球性貧血、慢性炎症（慢性疾患）に伴う貧血である。 ・鉄欠乏性貧血: 血清鉄とフェリチンが低下しTIBCが上昇するはずだが、本例ではいずれも当てはまらない。 ・鉄芽球性貧血: 血清鉄・フェリチンが上昇し、骨髄に環状鉄芽球を認める。本例では鉄の蓄積を示す所見がない。 ・慢性炎症に伴う貧血: 基礎疾患や炎症所見がなく、HbFやHbA2の上昇も説明できない。 一方、HbA2とHbFの上昇はβ鎖の産生が減少するβサラセミアに特徴的な所見である。さらに、小球性の程度に比べて赤血球数が保たれていること、標的赤血球、脾腫、家族内発症、生来の慢性的な貧血症状という臨床像もすべてサラセミアに合致する。したがってβサラセミアと診断できる。成人まで輸血なしで経過し、Hb 8〜9g/dL程度の貧血と脾腫を示すことから、軽症型〜中間型に相当すると考えられる。

ヘモグロビンの種類

成人のヘモグロビンは主に次の3種類からなる。 ・HbA（α2β2）: 約97% ・HbA2（α2δ2）: 約2〜3% ・HbF（α2γ2）: 1%未満（胎児期の主なヘモグロビン）

サラセミアの概要

グロビン遺伝子の異常によって特定のグロビン鎖の合成が減少または欠如する遺伝性疾患である。地中海沿岸、中東、東南アジアなどに多いが、日本人にもみられ、多くは軽症型（ヘテロ接合体）である。 ・βサラセミア: β鎖の合成が低下する。HbA2やHbFが代償的に増加し、余ったα鎖が赤芽球内で沈殿して無効造血や溶血の原因となる。重症型（ホモ接合体、Cooley貧血）では乳幼児期から高度の貧血、肝脾腫、頭蓋骨の変形（hair-on-end像）などを示し、定期的な輸血と鉄キレート療法が必要となる。軽症型（ヘテロ接合体）では軽度の貧血か無症状で、小球性の赤血球とHbA2の上昇が診断の手がかりとなる。両者の中間の程度を中間型と呼ぶ。 ・αサラセミア: α鎖の合成が低下する。HbA2は増加せず、欠失したα鎖遺伝子の数によって無症状からHbH病（β4）、胎児水腫（Hb Bart's：γ4）まで重症度が異なる。

小球性低色素性貧血の鑑別（鉄の指標）

・鉄欠乏性貧血: 血清鉄↓、TIBC↑、フェリチン↓ ・慢性炎症に伴う貧血: 血清鉄↓、TIBC↓〜正常、フェリチン正常〜↑ ・鉄芽球性貧血: 血清鉄↑、TIBC↓、フェリチン↑、骨髄に環状鉄芽球 ・サラセミア: 血清鉄・TIBC・フェリチンは正常（溶血や輸血が多いと鉄過剰になりうる）、HbA2・HbFの上昇（βサラセミア）

鑑別のヒント

・サラセミアでは、貧血の程度に比べて赤血球数が保たれている（むしろ多い）ことが多い。MCVを赤血球数（10^6/μL）で割ったMentzer indexが13未満ならサラセミア、13を超えれば鉄欠乏が示唆されるという簡便な目安もある（本例は約13.7で境界域であり、決め手にはならない）。 ・標的赤血球は、サラセミアのほか、閉塞性黄疸などの肝疾患、摘脾後、ヘモグロビンC症などでもみられる。 ・サラセミアに鉄剤を漫然と投与すると鉄過剰症を招くため、鉄欠乏との鑑別が治療上も重要である。