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低カリウムなのに血圧は低い―尿のカルシウムが見分けるGitelman症候群

第99回医師国家試験 A問題 第36問

国試問題にチャレンジ

第99回 A問題 第36問

22歳の女性。脱力感と手のしびれとを主訴に来院した。意識は清明。身長160cm，体重38kg。体温36.5℃。脈拍76/分，整。血圧94/50mmHg。浮腫を認めない。尿所見：蛋白（－），糖（－），潜血（－），沈渣に異常を認めない。血液所見：赤血球390万，Hb 13.2g/dL，Ht 36％，白血球7,000，血小板30万。血液生化学所見：総蛋白7.0g/dL，アルブミン4.5g/dL，尿素窒素16mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，総コレステロール160mg/dL，トリグリセリド90mg/dL，AST 21U/L，ALT 18U/L，γ-GTP 30U/L（基準8～50），Na 147mEq/L，K 2.5mEq/L，Cl 101mEq/L，Ca 9.0mg/dL，P 3.0mg/dL，Mg 1.2mg/dL（基準1.6～2.6）。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air）：pH 7.48，PaO2 96Torr，PaCO2 47Torr，HCO3－ 34mEq/L。血漿レニン活性7ng/mL/時間（基準1.2～2.5），アルドステロン50ng/dL（基準5～10），尿中カルシウム・クレアチニン排泄比0.1以下（基準0.1～0.2）。 最も考えられるのはどれか。

  1. a.原発性アルドステロン症
  2. b.Fanconi症候群
  3. c.Bartter症候群
  4. d.Gitelman症候群
  5. e.Liddle症候群
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、低カリウム血症と代謝性アルカローシスを示す若い女性で、その原因を絞り込む問題だ。カギになるのは「血圧」「レニンとアルドステロン」、そして「尿中カルシウムと血清マグネシウム」の3段階。まずは酸塩基平衡から整理しよう。血液ガスをどう読む？
医学生医学生
pHが高くてHCO3⁻が増えているので代謝性アルカローシスです。PaCO2が上がっているのは呼吸性アシドーシスの合併でしょうか。
ドクタードクター
そこはよくある誤解だね。アルカローシスを打ち消すために換気を抑えてCO2をため込む、呼吸性の代償と考えるのが自然だ。低カリウム血症と代謝性アルカローシスはセットで起こりやすく、脱力感は低カリウムによる筋力低下で説明できる。
医学生医学生
低カリウムとアルカローシスといえば、内分泌の講義で原発性アルドステロン症を真っ先に習いました。
ドクタードクター
それは大事な鑑別だね。でも今回はレニンもアルドステロンも両方高い。原発性アルドステロン症では副腎が勝手にアルドステロンを出し、ナトリウムと水がたまって高血圧になり、レニンは強く抑えられる。今回は血圧が低めでレニンが高いから合わないんだ。
医学生医学生
レニンが上がってアルドステロンも上がる続発性のパターンなのに、血圧は低い……体液が足りない状態ということですか。
ドクタードクター
その通り。有効循環血液量が減ってレニン・アンジオテンシン系が働いている状態だ。候補は嘔吐や利尿薬、ネフローゼや肝硬変、心不全、そして尿細管で塩が漏れるBartter症候群とGitelman症候群。尿蛋白は陰性でアルブミンや肝機能も正常、浮腫もないから、塩類喪失性の尿細管疾患が最も考えやすい。
医学生医学生
生理学の実習でネフロンの輸送体を覚えましたが、BartterとGitelmanの違いがいつも曖昧になります。
ドクタードクター
薬に置き換えると覚えやすいよ。BartterはHenleループの太い上行脚、つまりループ利尿薬が効く場所の障害。Gitelmanは遠位曲尿細管のサイアザイド感受性Na-Cl共輸送体の障害で、サイアザイドを飲み続けているのと同じ状態なんだ。
医学生医学生
ループ利尿薬はカルシウムを尿に出して、サイアザイドはカルシウムを再吸収させる……だから尿中カルシウムで分けられるんですね。
ドクタードクター
見事だ。太い上行脚はカルシウムの再吸収の場でもあるから、Bartterでは高カルシウム尿症になり、腎石灰化を伴うこともある。一方Gitelmanでは低カルシウム尿症、そして低マグネシウム血症が目立つ。今回は尿中カルシウム・クレアチニン比が低く、マグネシウムも低い。さらに22歳での発症で、身長も伸びていて成長障害を思わせない。Bartterの多くは胎児期から乳幼児期に羊水過多や成長障害で見つかるから、これもGitelmanを支持する。
医学生医学生
手のしびれも、低マグネシウムやアルカローシスによるテタニーのような症状と考えていいですか。
ドクタードクター
そう考えるのが妥当だね。どちらも神経筋の興奮性を高める方向に働く。残りの選択肢も見ておこう。Fanconi症候群はどう？
医学生医学生
近位尿細管の再吸収障害なので、糖やアミノ酸、リンが尿に漏れる病気でした。
ドクタードクター
そう。重炭酸も失われるから近位尿細管性アシドーシスになり、アルカローシスとは逆だ。腎性糖尿や低リン血症も今回は見られない。Liddle症候群はどうかな。
医学生医学生
集合管のナトリウムチャネルが働きすぎる病気で……若い人の高血圧になるんでしたっけ。
ドクタードクター
その通り。上皮型ナトリウムチャネルの機能獲得型変異でナトリウムを取り込みすぎ、体液が増えてレニンもアルドステロンも低下する。高血圧と低レニン・低アルドステロンだから、今回とは正反対だ。スピロノラクトンは効かず、アミロライドやトリアムテレンが効くのも試験で問われやすい。
医学生医学生
まず血圧とレニン・アルドステロンで大きく分けて、最後に尿中カルシウムとマグネシウムで絞る、という順番ですね。
ドクタードクター
それが定石だ。臨床での注意点も押さえよう。やせ型の若い女性で低カリウム血症を見たら、自己誘発性の嘔吐や利尿薬・下剤の乱用を必ず除外する。嘔吐なら尿中クロールが低く、利尿薬なら薬をやめると所見が変わるので、問診と尿中電解質が手がかりになる。
医学生医学生
救急外来の実習で、摂食障害の患者さんが低カリウムで運ばれてきたのを思い出しました。
ドクタードクター
まさにその視点が大切だよ。Gitelman症候群と診断できたら、治療はカリウムとマグネシウムの補充が基本で、必要に応じてスピロノラクトンなどのカリウム保持性利尿薬を併用する。比較的軽症で、偶然の採血で見つかる人もいる病気だ。

まとめ

低カリウム血症と代謝性アルカローシスの鑑別では、まず血圧とレニン・アルドステロンの組み合わせで分類し、高血圧・低レニンなら原発性アルドステロン症やLiddle症候群、正常〜低血圧・高レニン・高アルドステロンなら嘔吐、利尿薬、Bartter症候群、Gitelman症候群を考えます。Gitelman症候群は遠位曲尿細管のサイアザイド感受性Na-Cl共輸送体の機能喪失による常染色体潜性遺伝疾患で、低カルシウム尿症と低マグネシウム血症、思春期以降の発症が特徴です。これに対しBartter症候群はHenleループ太い上行脚の障害でループ利尿薬様の病態となり、高カルシウム尿症や乳幼児期発症・成長障害を伴い、Fanconi症候群は代謝性アシドーシスを示す点で区別されます。やせ型の若年女性では嘔吐や利尿薬・下剤の乱用を必ず除外する必要があり、輸送体と利尿薬の作用部位を結びつけて理解することが、電解質異常の鑑別を確実にする近道です。

解答・解説

正解はdです

所見の整理

若年女性が脱力感と手のしびれで受診している。身長160cm・体重38kgとやせ型で、血圧94/50mmHgと低めであり、浮腫はない。検査の要点は次のとおりである。 ・低カリウム（K）血症：K 2.5mEq/L（基準3.5〜5.0程度）。脱力感は低K血症による筋力低下で説明できる。 ・低マグネシウム（Mg）血症：Mg 1.2mg/dL（基準1.6〜2.6）。 ・代謝性アルカローシス：pH 7.48と上昇し、HCO3− 34mEq/Lと増加している。PaCO2 47Torrの上昇は、アルカローシスを打ち消そうとして換気を抑える呼吸性代償である。 ・高レニン・高アルドステロン：血漿レニン活性（PRA）7ng/mL/時間、アルドステロン50ng/dLといずれも高値である。 ・低カルシウム（Ca）尿症：尿中Ca/クレアチニン比が0.1以下と低下している。血清Caは9.0mg/dLで正常である。 ・尿蛋白陰性、血清アルブミン正常、肝機能正常で、腎機能（クレアチニン0.8mg/dL）も保たれている。

診断へのプロセス

1. 低K血症＋代謝性アルカローシスがあり、レニンとアルドステロンがともに高い。つまりレニンに引っ張られてアルドステロンが増えている「続発性アルドステロン症」の型である。レニンが抑制される原発性アルドステロン症や、レニン・アルドステロンがともに低いLiddle症候群などとはここで分かれる。 2. 続発性アルドステロン症なのに血圧は低い。高血圧を伴う続発性アルドステロン症（腎血管性高血圧、レニン産生腫瘍など）ではなく、有効循環血液量が減っている状態を考える。候補はネフローゼ症候群・肝硬変・心不全、嘔吐や利尿薬の使用、そして塩類喪失性尿細管疾患であるBartter症候群とGitelman症候群である。 3. 尿蛋白陰性・アルブミン正常からネフローゼ症候群は否定的であり、肝機能・アルブミン正常から肝硬変も考えにくい。浮腫もなく心不全を思わせる所見もない。嘔吐や利尿薬の記載もないため、尿細管からの塩類喪失が最も考えやすい。 4. Bartter症候群とGitelman症候群を分けるポイントは、尿中Ca排泄、血清Mg、発症年齢である。本例は低Ca尿症と低Mg血症があり、22歳という思春期以降の発症で、身長も正常で成長障害を示唆しない。これらはGitelman症候群に典型的である。手のしびれは、低Mg血症やアルカローシスに伴う神経筋の興奮性亢進（テタニー様症状）と考えられる。 以上から、最も考えられる診断はGitelman症候群である。

設問の考え方

低K血症・代謝性アルカローシスの鑑別では、まず「血圧」と「レニン・アルドステロン」の組み合わせで大きく分類し、次に尿中Ca・血清Mgなどの補助所見で絞り込むのが定石である。

選択肢考察

  1. ×a.  原発性アルドステロン症

    副腎からアルドステロンが自律的に過剰分泌される疾患で、低K血症と代謝性アルカローシスをきたす点は本例と共通する。しかし、アルドステロン過剰によりNaと水が貯留して高血圧となり、循環血液量が増えるためレニンは強く抑制される（低レニン）。本例は血圧94/50mmHgと低く、レニン活性が高値であり、合致しない。

  2. ×b.  Fanconi症候群

    近位尿細管の再吸収機能が全般的に障害される疾患で、ブドウ糖・アミノ酸・リン酸・尿酸・HCO3−などが尿中に失われる。HCO3−の喪失により近位尿細管性アシドーシス（2型RTA）を伴う代謝性アシドーシスとなり、腎性糖尿（血糖正常での尿糖陽性）や低リン血症を示す。本例は代謝性アルカローシスで、尿糖陰性、血清Pも3.0mg/dLと正常であり、合致しない。

  3. ×c.  Bartter症候群

    Henleループの太い上行脚でのNaCl再吸収（NKCC2などを介する）が障害される疾患で、低K血症・代謝性アルカローシス・高レニン・高アルドステロン・正常〜低血圧を示す点は本例と共通する。しかし太い上行脚はCaの傍細胞性再吸収の場でもあるため、Bartter症候群では尿中Ca排泄が増加（高Ca尿症）し、腎石灰化を伴うこともある。また多くは出生前〜乳幼児期に発症し、羊水過多や成長障害を伴う。本例は低Ca尿症を示し、成人発症で成長障害もないため、Gitelman症候群の方が考えやすい。低Mg血症はBartter症候群でもみられることはあるが、頻度・程度はGitelman症候群の方が目立つ。

  4. ○d.  Gitelman症候群

    遠位曲尿細管のサイアザイド感受性Na-Cl共輸送体（NCC、遺伝子SLC12A3）の機能喪失による常染色体潜性（劣性）遺伝疾患である。NaCl喪失で循環血液量が減少し、レニン・アルドステロンが上昇するため、低K血症・代謝性アルカローシスをきたすが血圧は正常〜低めとなる。特徴的なのは低Ca尿症と低Mg血症で、サイアザイド系利尿薬を持続的に服用したのと同様の病態である。思春期以降から成人に、脱力・テタニー・しびれなどで見つかることが多い。本例の低血圧、低K血症、代謝性アルカローシス、高レニン・高アルドステロン、低Mg血症、低Ca尿症、22歳での発症はすべてこれに合致する。

  5. ×e.  Liddle症候群

    集合管の上皮型Naチャネル（ENaC、アミロライド感受性Naチャネル）の機能獲得型変異による常染色体顕性（優性）遺伝疾患である。Na再吸収が過剰となり、低K血症・代謝性アルカローシスを伴う若年性高血圧をきたす。体液量が増えるため、レニン・アルドステロンはともに低下する（偽性アルドステロン症）。本例は低血圧で、レニン・アルドステロンが高値であり、合致しない。治療にはアミロライドやトリアムテレンが有効で、スピロノラクトンは効かない。

低K血症＋代謝性アルカローシスの鑑別の枠組み

1. 高血圧＋低レニン＋高アルドステロン：原発性アルドステロン症 2. 高血圧＋低レニン＋低アルドステロン：Liddle症候群、偽アルドステロン症（甘草・グリチルリチン）、Cushing症候群、先天性副腎過形成の一部（11β-水酸化酵素欠損症、17α-水酸化酵素欠損症）、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（AME）など 3. 高血圧＋高レニン＋高アルドステロン：腎血管性高血圧、レニン産生腫瘍、悪性高血圧 4. 正常〜低血圧＋高レニン＋高アルドステロン：嘔吐、利尿薬、Bartter症候群、Gitelman症候群

Bartter症候群とGitelman症候群の比較

・障害部位：Bartter症候群はHenleループの太い上行脚（NKCC2、ROMK、ClC-Kb、barttinなど）。Gitelman症候群は遠位曲尿細管のNCC。 ・類似する利尿薬：Bartter症候群はループ利尿薬（フロセミド）、Gitelman症候群はサイアザイド系利尿薬。 ・尿中Ca排泄：Bartter症候群は増加（腎石灰化を伴うことあり）、Gitelman症候群は低下。 ・血清Mg：Bartter症候群は正常のことが多い、Gitelman症候群は低下が目立つ。 ・発症時期：Bartter症候群は胎児期〜乳幼児期が多い（羊水過多、早産、成長障害）、Gitelman症候群は学童〜成人期。 ・重症度：Bartter症候群の方が一般に重く、Gitelman症候群は軽症で無症状のこともある。 ・尿の濃縮力：Bartter症候群では障害される（多尿）。

鑑別上の注意

嘔吐（尿中Clが低い）や利尿薬の隠れた使用（尿中Cl高値となり、薬物中止で改善する）は、Bartter/Gitelman症候群との鑑別で必ず除外する。やせ型の若年女性では摂食障害や自己誘発性嘔吐、利尿薬・下剤の乱用も鑑別に挙がる。

Gitelman症候群の治療

K製剤とMg製剤の補充が基本で、必要に応じてカリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、アミロライドなど）や非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を併用する。

POINT

・低K血症＋代謝性アルカローシス＋高レニン・高アルドステロン＋正常〜低血圧 → Bartter症候群またはGitelman症候群を考える。 ・低Ca尿症＋低Mg血症＋思春期以降の発症 → Gitelman症候群（遠位曲尿細管NCC障害、サイアザイド様）。 ・高Ca尿症＋乳幼児期発症・成長障害 → Bartter症候群（Henle上行脚障害、ループ利尿薬様）。 ・原発性アルドステロン症とLiddle症候群は高血圧＋低レニン。 ・Fanconi症候群は代謝性アシドーシス（近位尿細管性アシドーシス）。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。