新生児の頭の腫れが教えるX染色体の行方―血友病家系で「母の弟」が浮かぶ理由
第118回医師国家試験 F問題 第47問
国試問題にチャレンジ
日齢3の男児。頭部の腫瘤を主訴に新生児搬送された。在胎39週，3,120gで頭位自然分娩で出生した。仮死はなかった。出生直後から頭部の腫瘤を認めていた。腫瘤が増大し，黄疸と貧血とが出現して次第に増悪したため転院した。意識は清明。身長51.0cm，体重3,080g。体温37.0℃。心拍数140/分，整。血圧86/56mmHg。呼吸数32/分。SpO2 98％（room air）。活気不良。顔色不良。両側の頭頂側頭部に径5cmの軟らかい腫瘤を触知する。大泉門の膨隆を認めない。眼瞼結膜に貧血を認める。眼球結膜に軽度の黄染を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球233万，Hb 8.2g/dL，Ht 23％，白血球14,400，血小板28万，出血時間正常，PT-INR 1.0（基準0.9～1.1），APTT 90秒（基準対照32.2秒），フィブリノゲン322mg/dL（基準130～380）。血液生化学所見：総ビリルビン16.2mg/dL，直接ビリルビン0.1mg/dL，AST 45U/L，ALT 12U/L，LD 430U/L（基準198～404）。児は第2子であり，3歳の姉がいる。両親は血族婚ではない。両親にはそれぞれ弟が1名いる。 この患者と同じ疾患を持つ可能性が最も高いのはだれか。
- a.父
- b.母
- c.姉
- d.父の弟
- e.母の弟
対話形式の解説
ドクター
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通常の経腟分娩後に頭部の血腫が増大し、貧血と間接ビリルビン優位の黄疸が進行する新生児では、背景の出血傾向を疑います。血小板数・出血時間・PTが正常でAPTTのみが延長し、男児であれば血友病が最も考えられ、PTも延長するビタミンK欠乏性出血症や、血小板・フィブリノゲンが低下するDICとは区別できます。血友病A・BはX連鎖潜性遺伝であり、男児の変異X染色体は必ず母に由来するため、母は保因者、母方祖母も保因者と考えられ、その息子である母の弟は2分の1の確率で発症します。一方、父方の親族は患児のX染色体に関与せず、保因者の女性や姉は通常発症しませんが、約3割は新生突然変異であることにも注意が必要です。凝固検査から病態を絞り込み、遺伝形式から家系内のリスクを推定する力は、家族への説明や分娩計画、遺伝カウンセリングに直結します。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・日齢3の男児。在胎39週、3,120g、頭位自然分娩で仮死なし。周産期に大きな問題はなく、吸引・鉗子分娩でもない。 ・出生直後からある頭部の腫瘤が増大し、貧血と黄疸が進行している。両側頭頂側頭部に径5cmの軟らかい腫瘤があり、大泉門膨隆はない。活気不良・顔色不良で、心拍数はやや高めだが血圧は保たれている。 ・血液検査：Hb 8.2g/dL（新生児としては明らかな貧血）、血小板28万と正常、出血時間正常、PT-INR 1.0と正常、APTT 90秒（対照32.2秒）と著明延長、フィブリノゲン正常。 ・総ビリルビン16.2mg/dL、直接ビリルビン0.1mg/dLで間接ビリルビン優位。ASTとLDの軽度上昇は、血腫内の赤血球の破壊などで説明できる。
診断へのプロセス
1．頭部腫瘤の性状：分娩時の圧迫で生じる頭皮下の出血と考えられる。両側にまたがる軟らかく大きな腫瘤で、増大とともに貧血が進行していることから、骨膜下に限局する頭血腫よりも、骨縫合を越えて広がり大量出血を起こし得る帽状腱膜下血腫が考えやすい（頭血腫との区別は本問の解答には影響しない）。 2．貧血と黄疸：血腫内への出血が貧血の原因であり、貯留した血液のヘモグロビンが分解されて間接ビリルビンが増加し、生理的黄疸に上乗せされて黄疸が増強したと考えられる。 3．出血の原因：通常の自然分娩で大きな血腫が進行性に拡大しており、出血傾向の存在を疑う。血小板数・出血時間が正常であることから一次止血（血小板の機能・数）の異常は否定的で、凝固系の異常が考えられる。PT正常・APTT単独延長は内因系凝固因子（第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ・Ⅻ因子）の欠乏パターンであり、男児であることもあわせて血友病（血友病Aまたは血友病B）が最も疑われる。PTが正常であることから、新生児に起こりやすいビタミンK欠乏性出血症（PTも延長する）は否定的であり、フィブリノゲン正常・血小板正常から播種性血管内凝固（DIC）も否定的である。
設問の考え方
血友病A・Bはいずれも、凝固因子遺伝子がX染色体上にあるX連鎖潜性（劣性）遺伝である。男性はX染色体を1本しか持たないため、変異のあるX染色体を受け継ぐと発症する。男児のX染色体は必ず母親由来であるから、家族歴から遺伝したと考えれば母が保因者であり、さらに母の変異X染色体は母方の祖父母のいずれかに由来する。祖父が健常であれば祖母が保因者であり、その息子である母の弟は2分の1の確率で発症者となる。一方、父方の家系は男児のX染色体に関与しない。以上より、患児と同じ疾患（血友病）を持つ可能性が最も高いのは母の弟である。
選択肢考察
- ×a. 父
父から息子へ伝わるのはY染色体であり、X染色体は伝わらない。したがって患児の血友病は父に由来せず、父が血友病である根拠はない。血族婚もなく、父が偶然同じ疾患を持つ確率は一般集団と同程度（極めて低い）である。
- ×b. 母
遺伝による発症であれば、母は変異X染色体を1本と正常X染色体を1本もつ保因者（ヘテロ接合体）と考えられる。正常なX染色体からも凝固因子が産生されるため、保因者の女性は通常発症しない。一部の保因者では因子活性が低下して軽い出血傾向を示すことがある（症候性保因者）が、血友病患者として発症している可能性は母の弟より低い。
- ×c. 姉
姉は父から正常X染色体を、母から正常または変異X染色体を1本ずつ受け継ぐ。母が保因者であれば姉は2分の1の確率で保因者となるが、発症するには両方のX染色体に変異が必要であり、それは父が血友病患者である場合に限られる。父は罹患していないと考えられるため、姉が発症している可能性は低い。
- ×d. 父の弟
父の弟は父方の家系に属し、患児のX染色体の由来（母方）とは無関係である。父方に血友病の家族歴を示す情報もなく、血族婚でもないため、同じ疾患を持つ可能性は一般集団と同程度で低い。
- ○e. 母の弟
患児の変異X染色体は保因者である母に由来し、母の変異は母方の祖父母から受け継いだものと考えられる。母方祖父が健常であれば母方祖母が保因者であり、その息子である母の弟は2分の1の確率で変異X染色体を受け継いで発症する。選択肢の中で、患児と同じ血友病を持つ可能性が最も高い人物である。ただし血友病の約3割は家族歴のない新生突然変異によるとされ、母や患児自身で新たに変異が生じた場合には母の弟は罹患していない。
血友病
・血友病A：第Ⅷ因子の欠乏・機能異常。男児出生約5,000～10,000人に1人。 ・血友病B：第Ⅸ因子の欠乏・機能異常。血友病Aの約5分の1の頻度。 ・いずれもX連鎖潜性遺伝で、ほぼ男性に発症する。約3割は家族歴のない新生突然変異による。 ・重症度は因子活性で分類し、1％未満が重症、1～5％が中等症、5％超（40％未満）が軽症である。 ・症状：関節内出血・筋肉内出血が特徴的で、繰り返すと血友病性関節症を来す。新生児期には分娩を契機とした頭蓋内出血、頭血腫、帽状腱膜下血腫で発見されることがある。 ・検査：血小板数・出血時間・PTは正常で、APTTのみ延長する。確定診断は第Ⅷ・第Ⅸ因子活性の測定による。凝固因子は胎盤を通過しないため、出生直後から出血症状が出得る。 ・治療：欠乏因子製剤の補充（出血時補充・定期補充）。血友病Aでは第Ⅷ因子の機能を代替する二重特異性抗体製剤（エミシズマブ）による予防も行われる。インヒビター（因子に対する抗体）の出現が治療上の問題となる。 ・母が保因者と判明している場合、吸引・鉗子分娩を避けるなど分娩時の配慮が必要である。
X連鎖潜性遺伝の基本
・保因者女性と健常男性の子：息子の2分の1が発症、娘の2分の1が保因者。 ・罹患男性と健常女性の子：息子はすべて健常、娘はすべて保因者（男性から男性への伝達はない）。 ・家系図では、罹患男性は母方のおじ（母の兄弟）や母方祖父など、母方の男性に見られやすい。
新生児の頭部腫瘤の鑑別
・産瘤：頭皮下の浮腫。縫合を越える。出生直後に最大で数日で消失する。 ・頭血腫：骨膜下の出血。縫合を越えない。数日かけて目立ち、黄疸増強の原因となる。 ・帽状腱膜下血腫：帽状腱膜と骨膜の間の出血。縫合を越えて広範に広がり、大量出血による貧血・ショックを起こし得る。吸引分娩や凝固異常が危険因子である。
APTT単独延長の鑑別
血友病A・B、von Willebrand病（第Ⅷ因子が低下する場合）、第Ⅺ・Ⅻ因子欠乏症、ループスアンチコアグラント、ヘパリンの混入など。von Willebrand病は常染色体遺伝で、出血時間が延長しやすい。
POINT
・新生児の進行性頭部血腫＋貧血＋PT正常・APTT単独延長・血小板正常の男児 → 血友病を考える。 ・血友病A・BはX連鎖潜性遺伝。男児の変異X染色体は必ず母由来で、母は保因者。 ・母方祖母が保因者であれば、母の兄弟は2分の1の確率で罹患する。父方の親族は無関係。 ・娘が発症するのは、父が罹患者で母が保因者の場合に限られる。 ・血友病の約3割は家族歴のない新生突然変異による。