吸っても引けない骨髄、しずく形の赤血球―骨髄線維症が末梢血に残すサイン
第117回医師国家試験 D問題 第61問
国試問題にチャレンジ
58歳の男性。貧血の精査のため来院した。3か月前から続く体重減少と腹部膨満感のため自宅近くの診療所を受診したところ，貧血を指摘され紹介受診した。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。左肋骨弓下に脾を5cm触知する。表在リンパ節を触知しない。血液所見：赤血球243万，Hb 7.8g/dL，Ht 25％，白血球13,900（骨髄芽球3％，前骨髄球3％，骨髄球6％，後骨髄球1％，桿状好中球3％，分葉好中球37％，好酸球14％，好塩基球13％，単球2％，リンパ球18％），血小板8.0万。末梢血好中球BCR-ABL（FISH法）陰性，骨髄穿刺はdry tapであった。骨髄の生検組織のH-E染色標本（A）と鍍銀染色標本（B）を示す。 この患者の末梢血でみられるのはどれか。
- a.球状赤血球
- b.破砕赤血球
- c.標的赤血球
- d.有棘赤血球
- e.涙滴赤血球
対話形式の解説
ドクター
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脾腫、末梢血の幼若顆粒球と好塩基球増加はCMLを思わせますが、BCR-ABL陰性、骨髄穿刺のdry tap、鍍銀染色での細網線維の著明な増生がそろえば原発性骨髄線維症と診断できます。骨髄が線維化すると脾臓などで髄外造血が起こり、巨大な脾腫と、幼若顆粒球と赤芽球が末梢血に出る白赤芽球症が生じます。末梢血に特徴的なのは、線維化した骨髄や髄外造血の場の狭い間隙を通過する際に変形したしずく形の涙滴赤血球です。球状赤血球は遺伝性球状赤血球症や温式AIHA、破砕赤血球はTTP・HUS・DIC、標的赤血球はサラセミアや肝疾患、有棘赤血球は無βリポ蛋白血症や重症肝障害と、赤血球形態と疾患の対応はセットで押さえておきましょう。末梢血塗抹の形態から骨髄で起きていることを推測する力は、血液疾患の診断の入り口として臨床でも役立ちます。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・58歳男性。3か月続く体重減少と腹部膨満感：慢性の消耗性疾患を示唆する。腹部膨満感は巨大な脾腫による圧迫症状と考えると説明がつく。 ・胸骨右縁第2肋間に最強点をもつ収縮期雑音：Hb 7.8 g/dLという高度の貧血によって心拍出量が増え、血液の粘稠度も下がるために生じる機能性（貧血性）雑音と考えられる。 ・左肋骨弓下に脾を5 cm触知：明らかな脾腫。表在リンパ節は触知しないため、悪性リンパ腫など、リンパ節腫大を伴う疾患は考えにくい。 ・赤血球243万、Hb 7.8 g/dL、Ht 25%：平均赤血球容積（MCV）＝Ht÷赤血球数×10 で計算すると約103 fLとなり、大球性貧血である。 ・白血球13,900と軽度に増加し、骨髄芽球・前骨髄球・骨髄球・後骨髄球といった幼若な顆粒球が末梢血に出現している（いわゆる左方移動）。好酸球14%、好塩基球13%と、どちらも増えている。 ・血小板8.0万と減少している。 ・BCR-ABL（FISH法）は陰性である。 ・骨髄穿刺はdry tap（吸引しても骨髄液がほとんど引けない状態）であった。
画像所見
・H-E染色（A）：骨髄の造血組織の間を、好酸性（ピンク色）の線維性組織と線維芽細胞が広く置き換えている。 ・鍍銀染色（B）：細網線維（レチクリン線維）が黒く染まる。正常骨髄ではほとんど見えない細網線維が網目状に密に増えており、骨髄の線維化が高度であることを示す。
診断へのプロセス
脾腫、末梢血に幼若顆粒球が出る、好塩基球が増えるといった所見は骨髄増殖性腫瘍（MPN）全般に共通してみられる。そのなかでまず慢性骨髄性白血病（CML）を除外する必要があるが、BCR-ABLが陰性なのでCMLは否定的である。骨髄穿刺でdry tapになる原因には骨髄線維症、癌の骨髄転移、有毛細胞白血病などがあるが、生検で高度な細網線維の増生が確認され、巨大な脾腫と末梢血の幼若細胞を伴うことを合わせると、原発性骨髄線維症（PMF）と診断できる。 骨髄が線維化して造血の場を失うと、造血は脾臓や肝臓などの骨髄外で行われるようになる（髄外造血）。髄外造血の場や線維化した骨髄からは、未熟な血球が本来の選別を受けないまま末梢血に流れ出る。その結果、幼若顆粒球と赤芽球が同時に末梢血に出現する白赤芽球症（leukoerythroblastosis）が起こる。
設問の考え方
問われているのは骨髄線維症の末梢血塗抹でみられる赤血球の形態異常である。骨髄線維症に特徴的なのは、片側が尾のように細長く伸び、しずくのような形になった涙滴赤血球（tear drop cell, dacrocyte）である。ほかの選択肢の赤血球形態について、それぞれどの疾患に対応するかも整理しておくとよい。
選択肢考察
- ×a. 球状赤血球
誤り。球状赤血球は、中央が薄く見える部分（central pallor）がなく、小さく濃く染まる球形の赤血球である。赤血球の膜骨格蛋白（スペクトリン、アンキリン、バンド3など）に異常があって膜が失われる遺伝性球状赤血球症で典型的にみられる。また、赤血球の膜に抗体が結合し、脾臓のマクロファージに膜を部分的に貪食される温式自己免疫性溶血性貧血でもみられる。骨髄線維症に特徴的な所見ではない。
- ×b. 破砕赤血球
誤り。破砕赤血球（schistocyte）は、赤血球が血管内で物理的に壊されてできた断片状の赤血球（ヘルメット形、三角形など）である。細い血管にできた微小血栓の間を通るときに壊される血栓性微小血管症（TMA）、つまり血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症症候群（HUS）でみられるほか、播種性血管内凝固（DIC）や人工弁による機械的溶血でもみられる。骨髄線維症の特徴ではない。
- ×c. 標的赤血球
誤り。標的赤血球（target cell）は、中心部にヘモグロビンが集まり、弓の的のように見える赤血球である。細胞の容積に比べて膜の面積が相対的に大きい状態で生じる。サラセミアやHbC症などの異常ヘモグロビン症、閉塞性黄疸を含む肝疾患（膜にコレステロールやリン脂質が過剰に取り込まれる）、脾摘後などでみられ、鉄欠乏性貧血でもみられることがある。骨髄線維症に特徴的な所見ではない。
- ×d. 有棘赤血球
誤り。有棘赤血球（acanthocyte）は、長さや間隔のそろわない棘状の突起が数個出た赤血球である。赤血球膜の脂質組成が異常になることで生じ、無βリポ蛋白血症、有棘赤血球舞踏病などの神経有棘赤血球症、アルコール性肝硬変などの重症肝障害（spur cell anemia）でみられる。骨髄線維症の特徴ではない。
- ○e. 涙滴赤血球
正解。涙滴赤血球（tear drop cell）は、片側が尾のように細長く伸びたしずく形の赤血球である。線維化した骨髄や髄外造血の場（脾臓など）の狭い間隙を赤血球が無理に通り抜けるときに変形し、元の形に戻らなくなって生じると考えられている。本例は高度な骨髄線維化、巨大な脾腫、末梢血の幼若顆粒球（白赤芽球症の所見）がそろった原発性骨髄線維症であり、末梢血には涙滴赤血球が出現する。骨髄線維症のほか、癌の骨髄転移など骨髄が占拠されて髄外造血が起こる病態でもみられる。
原発性骨髄線維症（PMF）の概要
・造血幹細胞レベルで起こるクローン性の骨髄増殖性腫瘍（MPN）の一つである。腫瘍化した巨核球などがサイトカイン（TGF-βなど）を出し、それに反応した反応性の線維芽細胞が増えることで骨髄が線維化する。 ・中高年に多い。主な症状は貧血、巨大な脾腫による腹部膨満感・早期満腹感、体重減少・発熱・盗汗などの全身症状である。 ・遺伝子異常：JAK2 V617F変異が約半数から6割、CALR変異が2〜3割、MPL変異が数%にみられる。これらのいずれも持たない「トリプルネガティブ」例もある。BCR-ABL1融合遺伝子（フィラデルフィア染色体）は陰性である。 ・検査所見：白赤芽球症（末梢血に幼若顆粒球と赤芽球が出現する）、涙滴赤血球、LDHの上昇がみられる。骨髄穿刺はdry tapになり、骨髄生検の鍍銀染色で細網線維が増えているのがわかる。進行した例では膠原線維が増え、骨硬化を伴うこともある。経過中に急性白血病へ移行することがある。 ・治療：貧血には輸血など、脾腫や全身症状にはJAK阻害薬（ルキソリチニブなど）を用いる。治癒を期待できる唯一の治療は同種造血幹細胞移植である。
主な骨髄増殖性腫瘍との鑑別
・慢性骨髄性白血病（CML）：白血球が著しく増え、各成熟段階の顆粒球と好塩基球の増加がみられ、脾腫を伴う点はPMFと似ている。しかしフィラデルフィア染色体（t(9;22)）／BCR-ABL1が陽性である。骨髄は過形成であり、通常は骨髄液を吸引できる。 ・真性赤血球増加症（PV）：赤血球量が増えるのが主な病態であり、皮膚瘙痒感（特に入浴後）、頭痛、血栓症などが目立つ。JAK2変異がほぼ全例にみられる。経過中に二次性骨髄線維症へ移行することがある。 ・本態性血小板血症（ET）：血小板が著しく増える。血栓症や出血がみられる。
赤血球形態異常と代表的疾患
・涙滴赤血球：骨髄線維症、癌の骨髄転移（髄外造血） ・球状赤血球：遺伝性球状赤血球症、温式自己免疫性溶血性貧血 ・破砕赤血球：TTP、HUS、DIC、人工弁 ・標的赤血球：サラセミア、肝疾患、脾摘後 ・有棘赤血球：無βリポ蛋白血症、神経有棘赤血球症、重症肝障害 ・鎌状赤血球：鎌状赤血球症 ・連銭形成：多発性骨髄腫などの高γグロブリン血症
POINT
・骨髄線維症の三徴として、①巨大な脾腫（髄外造血による）、②白赤芽球症、③涙滴赤血球を押さえる。 ・骨髄穿刺がdry tapになり、生検の鍍銀染色で細網線維が増えていることが診断の決め手となる。 ・BCR-ABL陰性であることでCMLを除外する。JAK2・CALR・MPL変異がみられることがある。 ・赤血球形態と代表疾患の組合せ（球状→遺伝性球状赤血球症、破砕→TMA、標的→サラセミア・肝疾患、有棘→無βリポ蛋白血症・肝硬変、涙滴→骨髄線維症）は頻出である。