血は固まりやすいのにAPTTは延びる―抗リン脂質抗体症候群の「逆説」と妊娠管理

抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome：APS）は、リン脂質やリン脂質に結合する蛋白（β2-グリコプロテインI〈β2-GPI〉、プロトロンビンなど）に対する自己抗体（抗リン脂質抗体）が持続的に存在し、動脈・静脈の血栓症や妊娠合併症（流死産、妊娠高血圧症候群など）を繰り返す自己免疫疾患である。全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病に合併する続発性と、基礎疾患のない原発性がある。 本問はAPSの「検査所見」「妊娠との関係」「治療」を一通り理解しているかを問う。押さえるべき考え方は次の3点である。 1. 検査所見：血栓ができやすい病態でありながら、試験管内ではリン脂質依存性の凝固反応が抗体に邪魔されて活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）が延長する、という逆説的な所見を示す。また血小板は増加ではなく減少することがある。 2. 妊娠：抗体が胎盤の血管や栄養膜細胞を障害するため、習慣流産・不育症、子宮内胎児死亡、妊娠高血圧症候群、胎盤機能不全による胎児発育不全・早産などのリスクが高い。ただし低用量アスピリンとヘパリンによる治療で生児を得られる可能性が高まるため、妊娠を一律に禁止するわけではない。 3. 治療：抗体そのものをステロイドで消すことはできないため、治療の基本は抗血栓療法（抗凝固薬・抗血小板薬）である。 これらに照らすと、正しい記述はdである。

抗リン脂質抗体の種類

・ループスアンチコアグラント（LA）：リン脂質依存性の凝固時間（APTT、希釈ラッセル蛇毒時間など）を延長させる抗体。血栓リスクとの関連が最も強い。 ・抗カルジオリピン抗体（aCL）：β2-GPI依存性のものが病的意義をもつ。 ・抗β2-GPI抗体 このほか、梅毒血清反応（脂質抗原を用いるRPR法など）の生物学的偽陽性もAPSでみられることがある。

臨床症状

・静脈血栓症：深部静脈血栓症（最も多い）、肺血栓塞栓症、網膜中心静脈閉塞症、脳静脈洞血栓症、Budd-Chiari症候群など ・動脈血栓症：脳梗塞・一過性脳虚血発作（若年性脳梗塞の原因として重要）、心筋梗塞、網膜中心動脈閉塞症、腸間膜動脈血栓症など ・妊娠合併症：習慣流産、子宮内胎児死亡、妊娠高血圧症候群、胎盤機能不全、早産 ・その他：網状皮斑（リベド）、血小板減少、心臓弁膜症（弁の肥厚・疣贅）、腎微小血管症など

診断（改訂札幌基準／シドニー基準の要点）

臨床基準を1つ以上かつ検査基準を1つ以上満たすものをAPSとする。 臨床基準 1. 血栓症：画像や病理で確認された動脈・静脈・小血管の血栓症 2. 妊娠合併症： 　・妊娠10週以降の原因不明の形態正常な胎児死亡が1回以上 　・重症妊娠高血圧腎症・子癇または胎盤機能不全による妊娠34週未満の早産が1回以上 　・妊娠10週未満の原因不明の連続3回以上の自然流産 検査基準（12週以上の間隔をあけて2回以上陽性） ・LA陽性 ・抗カルジオリピン抗体（IgGまたはIgM）中等度以上の力価 ・抗β2-GPI抗体（IgGまたはIgM）陽性 ※抗体の一過性陽性は感染症などでもみられるため、12週以上の持続確認が必要である。なお2023年にはACR/EULARによる新たな分類基準も発表されている。

治療

・血栓症の既往あり：ワルファリンによる長期抗凝固療法（PT-INR 2.0～3.0程度を目安）。抗体が3種類とも陽性で動脈血栓症既往のある例などでは、直接経口抗凝固薬（DOAC）はワルファリンより血栓再発が多いことが示されており推奨されない。 ・動脈血栓症：抗血小板薬（低用量アスピリン）の併用を考慮する。 ・妊娠時：低用量アスピリン＋ヘパリン。ワルファリンは催奇形性のため使用しない。 ・劇症型APS：抗凝固療法＋ステロイド＋血漿交換／免疫グロブリン大量療法など。 ・抗体陽性でも症状がない場合は、リスクに応じて低用量アスピリンなどを検討する。

APTT延長をみたときの鑑別

凝固因子欠乏（血友病A・Bなど）はクロスミキシング試験で正常血漿を加えると是正される（欠乏パターン）。LAや後天性血友病（第VIII因子インヒビター）では是正されない（インヒビターパターン）。LAは血栓傾向、後天性血友病は出血傾向を示す点が対照的である。