親子に受け継がれる暗褐色のざらつき―カルシウムポンプ異常が生むDarier病
第116回医師国家試験 A問題 第39問
国試問題にチャレンジ
20歳の女性。腹部の皮疹を主訴に来院した。1か月前から腹部に多発する皮疹が出現し消退せず持続している。瘙痒はない。母親も15歳から同様の皮疹が認められ，Kaposi水痘様発疹症をしばしば発症する。発熱はない。頸部，腋窩，肋骨部，乳房下，腹部，鼠径に暗褐色の丘疹が多発している。患者と母親にATP2A2遺伝子の同じ部位の変異が同定された。腹部の写真（A）と生検組織のH-E染色標本（B）とを下に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.Sweet病
- b.Darier病
- c.Kaposi肉腫
- d.尋常性天疱瘡
- e.アトピー性皮膚炎
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
思春期前後に発症し、脂漏部位や間擦部に暗褐色の角化性丘疹が多発して、常染色体優性遺伝の家族歴をもつ場合はDarier病を考えます。原因は小胞体のカルシウムポンプSERCA2をコードするATP2A2遺伝子の変異で、病理では基底層直上の棘融解による裂隙と、円形体・顆粒体などの異常角化がみられます。基底層直上の棘融解は尋常性天疱瘡とも共通しますが、自己免疫性か遺伝性か、水疱か角化性丘疹か、異常角化の有無で区別でき、類縁疾患のHailey-Hailey病（ATP2C1）とは対で覚えておくと整理しやすくなります。Kaposi水痘様発疹症はアトピー性皮膚炎に限らず皮膚バリアが障害される疾患全般に起こるため、合併症名だけで診断を決めつけない姿勢が重要です。家族歴・分布・病理・遺伝子を総合して診断する考え方は、遺伝性皮膚疾患全般の理解に役立ちます。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・20歳の女性。1か月前から腹部に皮疹が多発し、消えずに続いている。瘙痒はない。 ・母親にも15歳ごろから同様の皮疹があり、Kaposi水痘様発疹症（単純ヘルペスウイルスが皮膚の広い範囲に播種する病態）を繰り返している。親子2代に同じ症状がみられることから、常染色体優性遺伝の疾患がまず考えられる。 ・皮疹の分布は頸部、腋窩、肋骨部、乳房下、腹部、鼠径である。皮膚どうしがこすれ合う間擦部（腋窩、乳房下、鼠径）や汗のたまりやすい部位、皮脂の多い部位（脂漏部位）に一致する。 ・臨床写真（A）では、腹部に暗褐色で表面がややざらついた角化性の小丘疹が多数集まっている。 ・病理組織像（B）では、表皮の基底層直上に裂隙（棘融解による隙間）があり、その周囲に異常角化細胞がみられる。 ・患者と母親で ATP2A2 遺伝子の同じ部位に変異がある。
診断に至る考え方
若年発症、優性遺伝を示す家族歴、脂漏部位・間擦部の角化性丘疹、ヘルペスウイルスの皮膚播種をきたしやすいこと、病理での基底層直上の棘融解と異常角化（個細胞角化）、という所見の組み合わせはDarier病に特徴的である。決め手は ATP2A2 遺伝子変異である。ATP2A2 は小胞体膜のカルシウムポンプ SERCA2（筋小胞体/小胞体 Ca2+-ATPase 2）をコードし、その変異はDarier病の原因として確立している。 組織像の「表皮内の裂隙」だけをみると、尋常性天疱瘡など表皮内水疱をつくる疾患も候補になる。しかし、本例は自己免疫性ではなく遺伝性であること、水疱やびらんではなく角化性丘疹が主体であること、異常角化を伴うことから区別できる。 Kaposi水痘様発疹症はアトピー性皮膚炎の合併症として有名である。ただしDarier病、Hailey-Hailey病、尋常性天疱瘡、熱傷など、皮膚のバリアが障害される疾患では同様に起こりうる。この合併症名だけでアトピー性皮膚炎と決めつけないことが本問の要点である。
選択肢考察
- ×a. Sweet病
Sweet病（急性熱性好中球性皮膚症）は、発熱と末梢血好中球増多を伴い、顔面・頸部・上肢などに痛みのある隆起した浮腫性紅斑が急に出現する疾患である。病理では真皮に好中球が密に浸潤するが、血管炎はない。上気道感染に続いて起こることや、骨髄異形成症候群・急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍に伴うことがある。本例は発熱がなく、痛みのない暗褐色の角化性丘疹が持続しており、優性遺伝を示す家族歴と遺伝子変異もあるため、合致しない。
- ○b. Darier病
Darier病は ATP2A2 遺伝子（SERCA2 をコード）の変異による常染色体優性遺伝の角化異常症である。主に10歳代に発症し、脂漏部位や間擦部に褐色の角化性丘疹が多発する。本例はこの特徴をすべて満たしている。具体的には、若年発症であること、母親にも同じ皮疹があり同じ部位の遺伝子変異が確認されたこと、頸部・腋窩・乳房下・鼠径などに暗褐色の丘疹が分布すること、Kaposi水痘様発疹症を起こしやすいこと、病理で基底層直上の棘融解（裂隙）と異常角化がみられることである。
- ×c. Kaposi肉腫
Kaposi肉腫は、ヒトヘルペスウイルス8型（HHV-8、Kaposi肉腫関連ヘルペスウイルス）の感染を背景に生じる血管内皮由来の腫瘍である。HIV感染症・AIDSや臓器移植後などの免疫不全状態で多くみられる（地中海沿岸の高齢男性にみられる古典型もある）。皮膚には紫紅色〜暗紫色の斑・局面・結節ができ、病理では異型のある紡錘形細胞の増殖と、赤血球が漏れ出たスリット状の血管腔がみられる。名称に「Kaposi」が付くが、Kaposi水痘様発疹症とは関係がない。本例の家族歴、遺伝子変異、角化性丘疹とは合致しない。
- ×d. 尋常性天疱瘡
尋常性天疱瘡は、表皮細胞どうしをつなぐデスモソームの接着分子であるデスモグレイン3（粘膜優位型）、またはデスモグレイン1と3の両方（粘膜皮膚型）に対する自己抗体（IgG）によって起こる自己免疫性水疱症である。口腔粘膜のびらんと、皮膚の破れやすい弛緩性水疱・びらんが主な症状で、Nikolsky現象が陽性となる。病理では基底層直上の棘融解による表皮内水疱がみられ、この点はDarier病と似ている。しかし、通常は中高年に発症し、遺伝はしない。異常角化を伴う角化性丘疹という臨床像もない。蛍光抗体直接法で表皮細胞間にIgGが沈着していることを証明して診断する。
- ×e. アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎は、瘙痒を伴う湿疹が良くなったり悪くなったりを繰り返す疾患で、アトピー素因（本人や家族のアレルギー疾患、IgE を産生しやすい体質）を背景にもつ。フィラグリン遺伝子の変異など複数の遺伝的要因と環境要因が関わるが、単一遺伝子の変異で起こる疾患ではない。Kaposi水痘様発疹症の代表的な基礎疾患なので選びたくなる。しかし、本例は瘙痒がなく、湿疹ではなく暗褐色の角化性丘疹が分布しており、ATP2A2 遺伝子変異が同定されているので合致しない。
Darier病（毛包性角化症）の概要
・遺伝形式：常染色体優性遺伝。孤発例（新しく生じた突然変異）もある。浸透率は高いが、症状の重さは同じ家系内でも人によって大きく異なる。 ・原因：ATP2A2 遺伝子の変異。この遺伝子がコードする SERCA2 は、細胞質のカルシウムを小胞体へ取り込むポンプである。変異があると細胞内のカルシウム調節が乱れ、デスモソームによる角化細胞どうしの接着がうまくできなくなる。その結果、棘融解と異常角化が起こる。 ・発症年齢：10歳代前後の思春期に発症することが多い。 ・皮疹：脂漏部位（頭部、顔面、前胸部、背部）と間擦部（腋窩、乳房下、鼠径）に、褐色の角化性丘疹が多発し、融合して局面をつくる。間擦部では湿って悪臭を放つ疣状の局面になることがある。「毛包性角化症」と呼ばれるが、病変は必ずしも毛包に一致しない。 ・その他の所見：爪に縦方向の赤色・白色の線条と、爪先端のV字状の切れ込みがみられる。手掌・足底には小陥凹（点状のくぼみ）ができる。手背には扁平疣贅に似た丘疹（疣状肢端角化症に似る）が出る。口腔粘膜に白色の丘疹がみられることもある。 ・増悪因子：夏季、高温多湿、発汗、日光（紫外線）、摩擦。 ・合併症：黄色ブドウ球菌などの細菌による二次感染、単純ヘルペスウイルスによるKaposi水痘様発疹症、真菌感染。神経精神症状（気分障害など）を合併する例も報告されている。 ・病理：基底層直上の棘融解による裂隙（lacuna）と、異常角化細胞がみられる。異常角化細胞には、有棘層〜顆粒層の円形体（corps ronds：核の周りが明るく抜けた大型の細胞）と、角層の顆粒体（grains：小型で細長い核をもつ細胞）がある。 ・治療：根治療法はなく、対症療法を行う。発汗・紫外線・摩擦を避けるなどの生活指導、外用療法（保湿剤、ステロイド、活性型ビタミンD3、レチノイド）、重症例ではレチノイドの内服（エトレチナート）、感染症が起きればその治療を行う。
鑑別すべき類縁疾患：Hailey-Hailey病（家族性良性慢性天疱瘡）
・ATP2C1 遺伝子の変異による常染色体優性遺伝の疾患である。ATP2C1 はゴルジ体膜のカルシウムポンプ SPCA1 をコードする。 ・間擦部に、小水疱・びらん・亀裂を伴う紅斑局面が繰り返し出現する。 ・病理では表皮の広い範囲が棘融解し、崩れかけたれんが塀のような像を示す。異常角化はDarier病より目立たない。 ・Darier病とは、カルシウムポンプの異常による優性遺伝であること、夏季に悪化すること、皮膚感染症を起こしやすいことが共通している。
Kaposi水痘様発疹症の基礎疾患
アトピー性皮膚炎が最も多い。そのほか、Darier病、Hailey-Hailey病、天疱瘡、熱傷、脂漏性皮膚炎、魚鱗癬など、皮膚のバリアが障害される疾患全般に起こりうる。
POINT
・Darier病：ATP2A2 遺伝子（SERCA2、小胞体のCa2+ポンプ）の変異、常染色体優性遺伝、思春期に発症。 ・脂漏部位と間擦部に褐色の角化性丘疹が多発し、夏季・発汗・紫外線で悪化する。 ・病理：基底層直上の棘融解（裂隙）＋異常角化（円形体・顆粒体）。 ・爪の縦の線条とV字状の切れ込み、手掌の小陥凹を伴う。 ・Kaposi水痘様発疹症などの皮膚感染症を起こしやすい。アトピー性皮膚炎に特有の合併症ではない。 ・Hailey-Hailey病（ATP2C1、SPCA1）は対で覚える。