閉経後なのに「増殖期内膜」―エストロゲンの出どころを追って顆粒膜細胞腫にたどり着く

所見の整理

・61歳女性、51歳で閉経。6か月前から少量の性器出血が持続している（閉経後出血）。 ・内診：子宮は正常大、左付属器領域に径10cmの腫瘤。圧痛がなく可動性良好で、周囲への浸潤や癒着を思わせる所見はない。 ・経腟超音波検査：子宮内膜厚12mmと肥厚。閉経後女性では内膜厚がおおむね4～5mmを超えると異常として精査の対象になる。 ・腹水・胸水なし。 ・子宮頸部細胞診：異型細胞なし。子宮内膜組織診：増殖期内膜（異型や癌の所見はない）。 ・腫瘍マーカー：CA125 38U/mLとわずかに上昇、CA19-9は基準内。 ・エストラジオール（E2）310pg/mL：閉経後としては著しい高値（閉経後は通常20pg/mL以下）。

診断へのプロセス

閉経後の性器出血では、まず子宮体癌（子宮内膜癌）を念頭に置き、子宮内膜の評価を行うのが原則である。本例では内膜が肥厚していたが、組織診では増殖期内膜であり、癌や異型増殖症は認められなかった。閉経後は卵巣からのエストロゲン分泌がほぼ途絶え内膜は萎縮するはずであるから、増殖期内膜の存在は何らかのエストロゲン刺激が続いていることを意味する。実際に血中E2は310pg/mLと異常高値であり、10cmの付属器腫瘤が存在することから、卵巣のエストロゲン産生腫瘍が内膜を増殖させ、閉経後出血を起こしていると考えられる。 エストロゲンを産生する卵巣腫瘍の代表は、性索間質性腫瘍に属する顆粒膜細胞腫（とくに成人型）と莢膜細胞腫である。腫瘍マーカーはCA125の軽度上昇にとどまり、上皮性卵巣癌（漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌）を強く示唆するものではない。腹水・胸水がないことは、線維腫などに伴うMeigs症候群（卵巣の良性充実性腫瘍に胸水・腹水を伴う病態）も否定的である。

病理像

摘出標本のH-E染色像では、核の小さな腫瘍細胞が密に増殖し、小型のロゼット様の配列の中心に好酸性の物質を入れたCall-Exner小体がみられる。強拡大では、核に縦に走る溝（核溝）をもつ、いわゆるコーヒー豆様の核が観察される。これらは成人型顆粒膜細胞腫に特徴的な組織像であり、臨床像（エストロゲン過剰による内膜増殖と閉経後出血）とも一致するため、顆粒膜細胞腫と診断できる。

卵巣腫瘍の大分類

・上皮性腫瘍：漿液性、粘液性、類内膜、明細胞など。卵巣悪性腫瘍の大部分を占める。 ・性索間質性腫瘍：顆粒膜細胞腫、莢膜細胞腫、線維腫、Sertoli-Leydig細胞腫など。ホルモン産生を示すものが多い。 ・胚細胞腫瘍：成熟奇形腫、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫瘍、未熟奇形腫など。若年者に多い。

ホルモン産生卵巣腫瘍

・エストロゲン産生：顆粒膜細胞腫、莢膜細胞腫 ・アンドロゲン産生：Sertoli-Leydig細胞腫（男性化徴候：多毛、声の低音化、陰核肥大など）、ステロイド細胞腫瘍 ・甲状腺ホルモン：卵巣甲状腺腫（奇形腫の一種）

顆粒膜細胞腫

・成人型と若年型に分かれ、大部分は成人型である。成人型は閉経前後の中高年に多い。成人型の大多数でFOXL2遺伝子の点変異がみられる。 ・若年型は小児・思春期に多く、エストロゲン過剰により思春期早発症（乳房発育、性器出血）を来しうる。 ・性成熟期では月経異常、閉経後では不正性器出血が主な症状となる。腫瘍が大きくなると腹部膨満感を生じ、腫瘍内出血や破裂で急性腹症になることもある。 ・組織像：コーヒー豆様の核溝、Call-Exner小体（小型のロゼット状配列の中心に好酸性物質や核の破片を入れた構造）。免疫組織化学でインヒビンα、カルレチニンなどが陽性となる。 ・腫瘍マーカーとして血中インヒビンや抗Müller管ホルモン（AMH）が用いられ、術後の経過観察にも利用される。 ・多くは片側性で早期に発見され予後は比較的良好だが、低悪性度の腫瘍として扱われ、術後10年以上経過してからの晩期再発がありうるため、長期の経過観察が必要である。 ・エストロゲンの持続的刺激により子宮内膜増殖症や子宮体癌を合併することがあるため、子宮内膜の評価が欠かせない。

閉経後出血の鑑別

萎縮性腟炎・萎縮性内膜からの出血が頻度としては多いが、子宮体癌を見逃さないことが最も重要である。そのほか子宮頸癌、内膜ポリープ、ホルモン補充療法、エストロゲン産生腫瘍などを考える。