「昔は顔が赤くなった」が鳴らす警鐘―下咽頭癌のあとに食道を診る理由

所見の整理

・74歳男性。2年前に下咽頭後壁の表在癌を経口的に切除しており、局所再発はない。下咽頭癌のほとんどは扁平上皮癌である。 ・喫煙：15本/日×45年間（ブリンクマン指数＝1日本数×喫煙年数＝675）。重喫煙者である。 ・飲酒：もともとは少量の飲酒ですぐ顔が赤くなっていた（フラッシング反応）が、次第に飲める量が増え、焼酎500mL/日という大量飲酒を続けていた。

考え方

飲酒で顔が赤くなる体質は、アセトアルデヒドを分解する2型アルデヒド脱水素酵素（ALDH2）の活性が遺伝的に低いこと（ヘテロ欠損）を示唆する。この体質の人は飲み続けるうちにある程度は飲めるようになるが、飲酒のたびに発癌物質であるアセトアルデヒドが体内、特に唾液や上部消化管の粘膜に高濃度で長くとどまる。そのため、口腔・咽頭・食道の扁平上皮癌のリスクが大きく上がる。喫煙はこれと相乗的に作用する。 口腔から咽頭・食道までの粘膜は同じ扁平上皮で覆われ、飲酒・喫煙という同じ発癌因子に一様にさらされている。その結果、この範囲のあちこちに独立した癌が同時または時間をおいて（異時性に）多発しやすい。これをフィールド・キャンサライゼーション（field cancerization、広域発癌）という。 この領域のなかで、下咽頭癌に重複癌が最も多く生じる部位は食道である。下咽頭と食道は解剖学的に連続しており、ALDH2ヘテロ欠損の大量飲酒者という本例の背景は、食道扁平上皮癌の典型的な高リスク像そのものである。したがって、経過観察中に最も注意すべき部位は食道であり、上部消化管内視鏡（ルゴール染色や狭帯域光観察〈NBI〉の併用）による定期的な検査を行い、禁酒・禁煙を指導する。

アルコール代謝とALDH2

エタノールはアルコール脱水素酵素（ADH）によってアセトアルデヒドとなり、さらにアルデヒド脱水素酵素（主にALDH2）によって酢酸へ分解される。アセトアルデヒドは国際がん研究機関（IARC）によって、飲酒に関連するヒトへの発癌物質（グループ1）と位置づけられている。 日本人などの東アジア人では、ALDH2の遺伝子多型により酵素活性が低い人が多い。 ・活性型（ホモ）：飲酒しても赤くなりにくい。 ・ヘテロ欠損（日本人の約4割）：少量の飲酒で顔面紅潮・動悸・眠気などが起こる。しかし、飲酒を重ねると耐性ができて多く飲めるようになるため、アセトアルデヒドへの曝露が蓄積し、食道癌・頭頸部癌のリスクが高い。 ・ホモ欠損：ほとんど飲酒できないため、飲酒による発癌リスクはかえって低い。 「飲み始めた頃は顔が赤くなった」という問診は、ALDH2ヘテロ欠損を簡便に推定する方法として有用である。

フィールド・キャンサライゼーション（広域発癌）

同じ発癌因子に広くさらされた粘膜では、複数の部位に独立して癌が発生しやすいという概念である。頭頸部〜食道では、口腔・咽頭・食道に扁平上皮癌が多発することがあり、食道内でも多発しやすい（内視鏡でルゴール不染帯が多発する「まだら食道」は、高リスクの指標となる）。

実地での対応

・頭頸部癌の患者には食道の内視鏡検査を、食道癌の患者には頭頸部（口腔・咽頭）の観察を行い、重複癌を検索する。 ・NBIなどの画像強調内視鏡やルゴール染色は、表在癌の拾い上げに有用である。 ・禁酒・禁煙は重複癌のリスクを下げるために重要である。