吸引分娩後に膨らむ頭とAPTTだけの延長―新生児の大量出血に潜む血友病
第114回医師国家試験 D問題 第68問
国試問題にチャレンジ
日齢3の男児。在胎38週2日，2,648gで分娩遷延のため吸引分娩で出生した。Apgarスコアは9点（1分）であった。出生直後に頭部の腫瘤を認めていた。活気不良と頭部の腫瘤増大，全身蒼白のためNICUに搬入された。意識は清明。身長48.5cm，体重2,648g。体温36.2℃。心拍数148/分，整。血圧48/20mmHg。呼吸数58/分。SpO2 96％（room air）。両側の頭頂側頭部に径4cmの柔らかい腫瘤を触知する。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球180万，Hb 6.8g/dL，Ht 18％，白血球28,000，血小板20万，出血時間正常，PT-INR 1.1（基準0.9～1.1），APTT 122秒（基準27～40），フィブリノゲン262mg/dL（基準130～380）。頭部CT冠状断像を別に示す。 この患者で活性が低下する可能性があるのはどれか。2つ選べ。
- a.第Ⅶ因子
- b.第Ⅷ因子
- c.第Ⅸ因子
- d.第Ⅹ因子
- e.第ⅩⅢ因子
対話形式の解説
ドクター
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吸引分娩後に縫合線を越えて急速に拡大する頭部腫瘤と高度の貧血は帽状腱膜下血腫を示し、出血性ショックに注意が必要です。PT正常・APTT延長は内因系因子（第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ・Ⅻ因子）の異常を示し、男児の大量出血であればX連鎖劣性遺伝の血友病A（第Ⅷ因子）・血友病B（第Ⅸ因子）を考え、因子活性の測定で確定します。第Ⅶ因子欠乏ではPTのみ、第Ⅹ因子欠乏ではPT・APTTともに延長し、第ⅩⅢ因子欠乏では両者とも正常となります。新生児のビタミンK欠乏性出血症ではPTも延長する点で区別できます。凝固検査のパターンから障害部位を読み解く力は、新生児から成人までの出血性疾患の診断に共通する基本です。
解答・解説
正解はb, cです
所見の整理
・日齢3の男児。在胎38週2日の正期産、出生体重2,648g。分娩遷延のため吸引分娩で出生し、Apgarスコア9点（1分）で新生児仮死はない。 ・出生直後から頭部に腫瘤があり、その後増大。活気不良と全身蒼白が出現した。 ・両側の頭頂側頭部に径4cmの柔らかい腫瘤：左右にまたがる、すなわち頭蓋骨の縫合線を越えて広がる軟らかい腫瘤である。 ・血圧48/20mmHg、心拍数148/分：血圧はやや低めで、循環血液量減少の徴候に注意が必要な状態である。 ・赤血球180万、Hb 6.8g/dL、Ht 18％：新生児としては著しい貧血（新生児の正常Hbは概ね14〜20g/dL）。平均赤血球容積（MCV）はHt÷赤血球数から約100fLで、新生児としては正球性であり、急性の大量出血による貧血と考えられる。 ・白血球28,000：新生児期は生理的に白血球が多めであるうえ、出血などのストレスによる反応性の増加も考えられる。 ・血小板20万、出血時間正常、フィブリノゲン262mg/dL：血小板数・血小板機能に関わる一次止血と、フィブリノゲンは保たれている。 ・PT-INR 1.1（正常）、APTT 122秒（著明延長）：凝固系のうち内因系のみが障害されている。 ・頭部CT冠状断像：頭蓋骨の外側、帽状腱膜（頭皮の下にある腱膜）と骨膜の間に、縫合線を越えて広がる血腫を認める。
診断へのプロセス
吸引分娩後に出現・増大し、縫合線を越えて広がる軟らかい頭部腫瘤と、急速に進行する貧血から、帽状腱膜下血腫と診断できる。帽状腱膜下の腔は前頭部から後頭部、側頭部まで境界なく広がっており、新生児の全循環血液量（約80〜90mL/kg）の大部分に相当する血液がたまりうるため、出血性ショックや死亡に至る危険がある。 そのうえで、PT正常・APTT著明延長という凝固検査の組み合わせは、内因系に固有の凝固因子（第Ⅻ・Ⅺ・Ⅸ・Ⅷ因子）の異常を示す。このうち臨床的に出血症状を起こすのは第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ因子の欠乏で（第Ⅻ因子欠乏はAPTTが延長しても出血傾向を示さない）、男児であること、出生時の外力を契機に大量出血を起こしたことを合わせると、X連鎖劣性遺伝の血友病A（第Ⅷ因子欠乏）または血友病B（第Ⅸ因子欠乏）が最も考えられる。新生児期の出血で注意すべきビタミンK欠乏性出血症では第Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ因子が低下してPTも延長するはずであり、PTが正常な本例には合わない。
設問への考え方
凝固検査の結果から、PTに関わる外因系・共通系の因子（第Ⅶ・Ⅹ・Ⅴ・Ⅱ因子、フィブリノゲン）は正常で、APTTのみに関わる内因系因子の活性が低下していると考える。選択肢のうち該当するのは第Ⅷ因子と第Ⅸ因子である。
選択肢考察
- ×a. 第Ⅶ因子
第Ⅶ因子は組織因子とともに外因系凝固を開始させる因子で、PTのみに反映される。第Ⅶ因子が低下するとPTが延長（PT-INRが上昇）し、APTTは正常である。本例はPT-INR 1.1と正常でAPTTが延長しており、逆のパターンである。
- ○b. 第Ⅷ因子
第Ⅷ因子は内因系凝固因子で、活性化第Ⅸ因子の補因子として第Ⅹ因子の活性化を大きく促進する。活性が低下するとAPTTが延長し、PTは正常となる。先天的な第Ⅷ因子欠乏が血友病Aで、X連鎖劣性遺伝のため主に男児に発症し、血友病全体の約8割を占める。本例は男児で、PT正常・APTT著明延長、分娩時の外力による大量出血がみられ、第Ⅷ因子活性の低下が考えられる。
- ○c. 第Ⅸ因子
第Ⅸ因子も内因系凝固因子で、活性化されると第Ⅷ因子とともに第Ⅹ因子を活性化する。活性が低下するとAPTTが延長し、PTは正常となる。先天的な第Ⅸ因子欠乏が血友病Bで、血友病Aと同じくX連鎖劣性遺伝で男児に多く、臨床像も区別できない。両者の鑑別には第Ⅷ・第Ⅸ因子活性の個別測定が必要であり、本例でも第Ⅸ因子活性の低下の可能性がある。
- ×d. 第Ⅹ因子
第Ⅹ因子は外因系と内因系が合流した後の共通系に属する因子であるため、低下するとPTとAPTTの両方が延長する。PTが正常な本例では考えにくい。
- ×e. 第ⅩⅢ因子
第ⅩⅢ因子（フィブリン安定化因子）は、トロンビンにより活性化されてフィブリン同士を架橋し、血栓を強固にする。PTやAPTTはフィブリンが形成された時点（凝固開始）を測定するため、第ⅩⅢ因子が欠乏してもPT・APTTはともに正常である。先天性第ⅩⅢ因子欠乏症では臍帯脱落時の出血（臍帯出血）、創傷治癒遅延、頭蓋内出血などが特徴的である。本例のAPTT延長は説明できない。
新生児の頭部腫瘤の鑑別
・産瘤：先進部の頭皮下の浮腫。出生時から存在し、縫合線を越える。圧痕を残す柔らかさで、数日以内に自然消退する。 ・頭血腫：骨膜下の出血。出生後数時間〜数日で明らかとなり、骨膜が縫合部で骨に付着するため縫合線を越えない。波動を触れ、数週〜数か月で吸収される。重症の貧血をきたすことはまれだが、高ビリルビン血症の原因となりうる。 ・帽状腱膜下血腫：帽状腱膜と骨膜の間の出血。吸引分娩が最大の危険因子で、縫合線を越えて急速に拡大しうる。大量出血により貧血・出血性ショック・播種性血管内凝固（DIC）を起こすことがあり、出血性素因（血友病など）の存在も検索する。治療は循環の管理、輸血、凝固異常の補正（血友病であれば欠乏因子の補充）などである。
凝固検査パターンによる整理
・PT延長・APTT正常：第Ⅶ因子欠乏、ビタミンK欠乏の初期、ワルファリン投与の初期、肝障害の初期。 ・PT正常・APTT延長：第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ・Ⅻ因子欠乏（血友病A・B、第Ⅺ因子欠乏症など）、von Willebrand病（第Ⅷ因子を安定化させるvon Willebrand因子の低下により第Ⅷ因子も低下する）、ループスアンチコアグラント、ヘパリン投与、後天性血友病（第Ⅷ因子インヒビター）。 ・PT・APTTともに延長：第Ⅹ・Ⅴ・Ⅱ因子・フィブリノゲン欠乏、ビタミンK欠乏症、DIC、肝不全など。 ・PT・APTTともに正常で出血：第ⅩⅢ因子欠乏、血小板の数・機能の異常、血管の異常。
血友病の要点
・X連鎖劣性遺伝。患者はほぼ男性で、約3割は家族歴のない孤発例（新規の遺伝子変異）である。 ・重症度は因子活性で分類し、1％未満が重症、1〜5％が中等症、5％超（〜40％未満）が軽症とされる。 ・症状は関節内出血（反復で血友病性関節症）、筋肉内出血（腸腰筋出血など）、頭蓋内出血など深部出血が特徴。新生児期には分娩時外傷による頭蓋内・頭蓋外出血や、採血・ビタミンK筋注部位の出血で発見されることがある。 ・検査はPT正常、APTT延長、出血時間・血小板数は正常。確定には第Ⅷ・第Ⅸ因子活性を測定する。 ・治療は欠乏因子製剤の補充が基本。インヒビター（同種抗体）発生例ではバイパス止血製剤を用いる。血友病Aでは第Ⅷ因子の機能を代替する二重特異性抗体（エミシズマブ）による定期補充療法も行われる。
POINT
・吸引分娩後、縫合線を越えて急速に拡大する頭部腫瘤と貧血の進行は帽状腱膜下血腫を考え、出血性ショックに注意する。 ・PT正常・APTT延長＝内因系因子（Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ・Ⅻ）の異常。男児の出血なら血友病A（第Ⅷ因子）・B（第Ⅸ因子）を考える。 ・第Ⅶ因子欠乏はPTのみ延長、第Ⅹ因子欠乏はPT・APTTとも延長、第ⅩⅢ因子欠乏はPT・APTTとも正常（臍帯出血が特徴）。 ・新生児のビタミンK欠乏性出血症ではPTも延長する点で血友病と区別できる。