高齢者の突然の大きなあざ―APTTだけが延びたら「後天性血友病」を疑え
第114回医師国家試験 A問題 第21問
国試問題にチャレンジ
78歳の男性。皮下出血を主訴に来院した。1週前に誘因なく左上肢に皮下出血が出現し，その2日後には右上肢，そして今朝目が覚めると両側大腿部にも広範な皮下出血が出現した。労作時息切れもあり家族に付き添われて受診した。意識は清明。身長168cm，体重58kg。体温36.3℃。脈拍104/分，整。血圧130/80mmHg。呼吸数24/分。SpO2 96％（room air）。眼瞼結膜は貧血様である。表在リンパ節を触知しない。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。四肢と側腹部に広範な紫斑を認める。尿所見に異常を認めない。血液所見：赤血球284万，Hb 8.6g/dL，Ht 25％，白血球4,200（分葉核好中球66％，好酸球5％，好塩基球1％，単球13％，リンパ球15％），血小板32万。PT-INR 1.1（基準0.9～1.1），APTT 72.2秒（基準対照32.2）。 診断に有用な検査はどれか。
- a.骨髄穿刺
- b.皮膚生検
- c.Coombs試験
- d.抗血小板抗体の測定
- e.第Ⅷ因子活性の測定
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
PT正常・APTT単独延長は内因系凝固の異常を示し、出血症状を伴う場合は第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ因子の低下やインヒビターを考えます（第Ⅻ因子欠乏やループスアンチコアグラントは出血をきたしません）。出血歴のない高齢者に突然広範な皮下出血や筋肉内出血が現れ、APTTが延長していれば、第Ⅷ因子に対する自己抗体による後天性血友病Aを疑い、第Ⅷ因子活性の測定、クロスミキシング試験、ベセスダ法によるインヒビター力価測定で診断します。血小板数が正常なら骨髄穿刺や抗血小板抗体測定は原因検索に役立たず、凝固異常下での皮膚生検はむしろ危険です。治療はバイパス止血製剤やエミシズマブによる止血と、免疫抑制療法によるインヒビター除去の2本立てで、基礎疾患の検索も重要です。出血の現れ方と凝固検査のパターンから病態を論理的に絞り込む力は、出血傾向の診療全般に通じる基本です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・78歳の男性。1週間のうちに、誘因なく左上肢→右上肢→両大腿へと広範な皮下出血が次々に出現している。四肢と側腹部に広い紫斑がある。打撲などの誘因がない大きな皮下出血・筋肉内出血は、凝固因子の異常による出血に典型的なパターンである。 ・関節内出血など、幼少時からの出血歴の記載はない。高齢になってから初めて出血症状が現れた、後天性の出血性疾患と考えられる。 ・眼瞼結膜は貧血様で、Hb 8.6g/dLである。MCV（平均赤血球容積）＝Ht/赤血球数×10＝25/284×1,000≒88fLで、正球性貧血である。頻脈（104/分）、頻呼吸（24/分）、労作時息切れがある。胸骨右縁第2肋間の収縮期駆出性雑音は、貧血による高拍出状態で生じる機能性雑音と考えられる（大動脈弁狭窄症も鑑別には残る）。広範な皮下出血による急性の失血性貧血と解釈できる。 ・白血球数と分画は正常で、血小板は32万/μLと正常である。造血器腫瘍や血小板減少による出血は否定的である。 ・PT-INRは1.1で正常、APTTは72.2秒（対照32.2秒）と著明に延長している。
診断へのプロセス
PT（プロトロンビン時間）は外因系・共通系を、APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）は内因系・共通系を反映する。PTが正常でAPTTだけが延長する場合、内因系凝固因子（第Ⅻ・Ⅺ・Ⅸ・Ⅷ因子）の欠乏・低下か、それらに対するインヒビター（中和抗体）の存在、あるいはループスアンチコアグラントを考える。このうち第Ⅻ因子欠乏とループスアンチコアグラントは、APTTが延長しても出血症状をきたさない。 高齢男性が出血歴なしに突然重い出血症状を起こしている。先天性の血友病A・Bは考えにくく、第Ⅷ因子に対する自己抗体が後天的に生じる後天性血友病Aが最も疑われる。後天性の凝固因子インヒビターの中で最も多いのが抗第Ⅷ因子抗体である。
設問の考え方
診断を確かめるには、①APTTクロスミキシング試験（患者血漿と正常血漿を混合してAPTTの補正の有無をみる）、②第Ⅷ因子活性の測定、③第Ⅷ因子インヒビター力価の測定（ベセスダ法）を行う。選択肢の中でこれに当たるのは第Ⅷ因子活性の測定である。
選択肢考察
- ×a. 骨髄穿刺
骨髄穿刺は、白血病・骨髄異形成症候群・再生不良性貧血など、骨髄で血球が作られる過程の異常を疑うときに行う検査である。本例は白血球数と分画が正常で、血小板数も正常である。貧血は広範な出血による失血で説明できる。出血傾向の原因は、APTTの単独延長が示すように凝固系にあり、骨髄検査で診断は得られない。
- ×b. 皮膚生検
皮膚生検は、IgA血管炎などの皮膚血管炎による紫斑を疑う場合に診断の助けとなる。本例の皮下出血は凝固異常（APTT延長）によるもので、皮膚の組織像から原因は分からない。むしろ凝固障害がある状態で生検を行うと止血が困難になり、出血を悪化させる危険がある。
- ×c. Coombs試験
Coombs試験（直接・間接抗グロブリン試験）は、赤血球に対する抗体を検出する検査で、自己免疫性溶血性貧血などの診断に用いる。本例の貧血は皮下出血による失血性と考えられ、溶血を示す所見（間接ビリルビンやLDの上昇、網赤血球増加など）は示されていない。出血傾向の原因診断にも役立たない。
- ×d. 抗血小板抗体の測定
血小板関連IgG（PAIgG）などの抗血小板抗体は、免疫性血小板減少症〈ITP〉で血小板減少の原因検索の参考にされることがある（ただし特異度は低い）。本例は血小板数が32万/μLと正常であり、血小板減少による出血ではない。また、血小板の異常による出血は点状出血や粘膜出血が主体で、APTTは延長しない。本例の病態には合わない。
- ○e. 第Ⅷ因子活性の測定
PT正常でAPTTが単独で延長している高齢男性に、出血歴なく突然広範な皮下出血が起きている。後天性血友病A（第Ⅷ因子に対する自己抗体による第Ⅷ因子活性の低下）を最も疑う。第Ⅷ因子活性を測定し、著しい低下を確認することが診断の中心となる。さらに、クロスミキシング試験でインヒビターのパターン（正常血漿を混ぜても補正されず、特に時間がたつと延長が強まる）を示し、ベセスダ法でインヒビター力価を測定して確定する。
出血傾向の原因別分類
1）血小板数の減少：ITP、血栓性血小板減少性紫斑病〈TTP〉、再生不良性貧血、急性白血病など 2）血小板機能の異常：血小板無力症、von Willebrand病、抗血小板薬・NSAIDsの服用など 3）凝固因子の異常：血友病A・B、後天性血友病、ビタミンK欠乏症、肝不全など 4）凝固・線溶の異常活性化：播種性血管内凝固〈DIC〉（特に線溶亢進型） 5）血管壁の異常：IgA血管炎、単純性紫斑、老人性紫斑、遺伝性出血性毛細血管拡張症（Osler病）など 出血の現れ方の目安として、血小板・血管の異常では点状出血、粘膜出血、皮膚の小さな紫斑が多い。凝固因子の異常では深部の出血（筋肉内・関節内）や大きな皮下血腫が多い。
PT・APTTの組み合わせ
・PT正常・APTT延長：血友病A・B、後天性血友病、von Willebrand病（第Ⅷ因子低下による）、第Ⅺ・Ⅻ因子欠乏、ループスアンチコアグラント、ヘパリン投与 ・PT延長・APTT正常：第Ⅶ因子欠乏、ワルファリン投与初期、ビタミンK欠乏の初期 ・PT・APTTともに延長：ビタミンK欠乏、ワルファリン、肝不全、DIC、共通系因子（第Ⅹ・Ⅴ・Ⅱ因子、フィブリノゲン）の欠乏
後天性血友病A
・第Ⅷ因子に対する自己抗体（インヒビター）が生じ、第Ⅷ因子活性が低下する自己免疫疾患である。発症は高齢者に多く、男女差はほとんどない。若年では妊娠・分娩後の女性にもみられる。 ・約半数は基礎疾患が明らかでない特発性である。その他の背景として、悪性腫瘍、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、妊娠・分娩、薬剤などがある。 ・先天性血友病と異なり関節内出血は少なく、広範な皮下出血や筋肉内出血が中心である。重篤な出血で死亡することもある。 ・検査では、PT正常・APTT延長、第Ⅷ因子活性の低下、ベセスダ法によるインヒビターの検出がみられる。クロスミキシング試験では、正常血漿を加えてもAPTTが十分に補正されない（インヒビターパターン）。抗第Ⅷ因子抗体は時間依存性に作用するため、混合後に37℃で2時間加温すると延長がより明らかになる。 ・治療は2本立てである。止血には、インヒビターの影響を受けないバイパス止血製剤（遺伝子組換え活性型第Ⅶ因子製剤、活性型プロトロンビン複合体製剤など）や、エミシズマブ（第Ⅷ因子の働きを代替する二重特異性抗体）を用いる。インヒビターを消すために、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、リツキシマブなどによる免疫抑制療法を行う。
先天性血友病Aに生じる同種抗体との違い
先天性血友病Aの患者では、補充療法で投与された第Ⅷ因子製剤に対して同種抗体（同種インヒビター）が生じることがある。後天性血友病は、自分自身の第Ⅷ因子に対する自己抗体である点が異なる。
POINT
・PT正常・APTT単独延長は内因系の異常である。出血を伴えば第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ因子の低下やインヒビターを考える（第Ⅻ因子欠乏・ループスアンチコアグラントは出血しない）。 ・高齢者に出血歴なく突然広範な皮下・筋肉内出血が現れ、APTTが延長していたら後天性血友病Aを疑う。 ・診断には第Ⅷ因子活性の測定、クロスミキシング試験（補正されないインヒビターパターン）、ベセスダ法によるインヒビター力価測定を用いる。 ・血小板数が正常であれば、骨髄穿刺や抗血小板抗体測定は原因検索の第一選択にならない。 ・治療は、バイパス止血製剤またはエミシズマブによる止血と、免疫抑制療法によるインヒビターの除去である。