フクロウの眼が見つめる若年者のリンパ節―Hodgkinリンパ腫とABVD療法の「B」を見抜く
第113回医師国家試験 C問題 第47問
国試問題にチャレンジ
24歳の女性。発熱と頸部腫瘤を主訴に来院した。2か月前から左頸部腫瘤を自覚していた。2週間前に発熱と寝汗が出現し，改善しないため受診した。6か月で7kgの体重減少があった。体温37.8℃。脈拍96/分，整。左頸部，左鎖骨上窩および両側鼠径部に弾性硬，圧痛のない径2～3cmのリンパ節を4個触知する。左頸部リンパ節の生検組織のH-E染色標本を別に示す。免疫染色ではCD30陽性の細胞を認める。 この患者に行う治療に含むべき薬剤はどれか。
- a.イソニアジド
- b.リツキシマブ
- c.ビンクリスチン
- d.ブレオマイシン
- e.全トランス型レチノイン酸
対話形式の解説
ドクター
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無痛性・弾性硬のリンパ節腫大に発熱・盗汗・体重減少といったB症状を伴う場合は悪性リンパ腫を疑い、リンパ節生検で確定します。反応性細胞を背景に「フクロウの眼」様のReed-Sternberg細胞が散在し、CD30陽性（古典型ではCD15陽性・CD20陰性）であればHodgkinリンパ腫と診断でき、横隔膜の両側に病変があればAnn Arbor分類でⅢ期となります。Hodgkinリンパ腫の標準治療はドキソルビシン・ブレオマイシン・ビンブラスチン・ダカルバジンからなるABVD療法で、ブレオマイシンでは間質性肺炎・肺線維症に注意が必要です。リツキシマブとビンクリスチンは非Hodgkinリンパ腫のR-CHOP療法、ATRAは急性前骨髄球性白血病の治療薬であり、似た名前の薬剤とレジメンの対応を正確に区別することが重要です。若年者に多く治癒が期待できる疾患だからこそ、晩期合併症まで見据えた治療選択の考え方も身につけておきたいところです。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・24歳女性。2か月前から左頸部腫瘤を自覚し、徐々に持続している。 ・2週間前からの発熱（37.8℃）と寝汗（盗汗）、6か月で7kgの体重減少がある。 ・左頸部、左鎖骨上窩、両側鼠径部に、弾性硬で圧痛のない径2〜3cmのリンパ節腫大を認める。 ・左頸部リンパ節生検のH-E染色で、大型で核小体の目立つ二核ないし多核の腫瘍細胞（Reed-Sternberg細胞、いわゆる「フクロウの眼」様の細胞）が、多数の小型リンパ球などの反応性細胞を背景に散在している。免疫染色でCD30陽性細胞を認める。
診断へのプロセス
無痛性で弾性硬、径2cm前後以上、1か月以上持続・増大するリンパ節腫大は、反応性腫大よりも腫瘍性疾患（悪性リンパ腫、癌の転移など）を強く疑わせる。さらに発熱（38℃を超える原因不明の発熱）、盗汗、体重減少（6か月で10％を超える減少）はリンパ腫のB症状と呼ばれ、本例はこれらがそろった状態と判断されている（体重の記載はないが、7kg減少は若年女性では10％前後に相当しうる）。生検でReed-Sternberg細胞を認め、CD30陽性であることからHodgkinリンパ腫と診断できる。CD30は未分化大細胞型リンパ腫などでも陽性になるが、背景に反応性細胞が多数ある中に少数の大型腫瘍細胞が散在する組織像と若年発症からHodgkinリンパ腫が最も合致する。
病期
病変は横隔膜より上（左頸部・左鎖骨上窩）と下（両側鼠径部）の両側にわたるため、Ann Arbor分類でⅢ期、B症状を伴うのでⅢB期の進行期となる。正確な病期決定にはPET-CTなどの画像検査や骨髄検査が必要である。
設問の考え方
Hodgkinリンパ腫の標準的な化学療法はABVD療法〔A：ドキソルビシン（アドリアマイシン）、B：ブレオマイシン、V：ビンブラスチン、D：ダカルバジン〕である。選択肢の中でABVD療法の構成薬はブレオマイシンのみである。
選択肢考察
- ×a. イソニアジド
誤り。イソニアジドは抗結核薬であり、結核の治療や潜在性結核感染症の発病予防に用いる。結核性リンパ節炎も頸部リンパ節腫大の鑑別に挙がるが、本例は生検でReed-Sternberg細胞を認めており、リンパ腫の治療薬ではない。
- ×b. リツキシマブ
誤り。リツキシマブは抗CD20モノクローナル抗体で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫や濾胞性リンパ腫などCD20陽性のB細胞性非Hodgkinリンパ腫に用いる。古典的Hodgkinリンパ腫のReed-Sternberg細胞は通常CD20陰性（CD15・CD30陽性）であり、標準治療には含まれない（CD20陽性となる結節性リンパ球優位型Hodgkinリンパ腫は例外的に使用されることがある）。
- ×c. ビンクリスチン
誤り。ビンクリスチンはビンカアルカロイド系の抗腫瘍薬で、非Hodgkinリンパ腫に対するR-CHOP療法（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）や急性リンパ性白血病の治療に用いられる。Hodgkinリンパ腫の標準治療であるABVD療法では、同じビンカアルカロイドでも「ビンブラスチン」を用いる。名称が似ているので混同しないこと。
- ○d. ブレオマイシン
正しい。ブレオマイシンはDNA鎖を切断する抗腫瘍性抗生物質で、Hodgkinリンパ腫の標準治療であるABVD療法の「B」に当たる構成薬である。骨髄抑制が少ない一方、重大な副作用として間質性肺炎・肺線維症があり、投与中は呼吸器症状や肺機能、胸部画像の確認が必要となる。
- ×e. 全トランス型レチノイン酸
誤り。全トランス型レチノイン酸（ATRA）はビタミンA誘導体で、PML-RARα融合遺伝子をもつ急性前骨髄球性白血病（APL）の腫瘍細胞を成熟好中球へ分化させる分化誘導療法薬である。Hodgkinリンパ腫には用いない。
Hodgkinリンパ腫の概要
・悪性リンパ腫のうち、日本では約5〜10％を占める（欧米より少ない）。発症年齢は若年成人と高齢者の二峰性を示す。EBウイルスの関与が知られている。 ・頸部や縦隔のリンパ節から始まり、隣接するリンパ節領域へ連続的に進展することが多い。 ・B症状（発熱、盗汗、体重減少）、皮膚瘙痒感を伴うことがある。飲酒後のリンパ節痛は特徴的だがまれである。周期的に発熱を繰り返すPel-Ebstein型発熱も知られる。 ・病理：大型の腫瘍細胞（多核のReed-Sternberg細胞、単核のHodgkin細胞）が少数で、背景の大部分は反応性のリンパ球・好酸球・組織球などで占められる。古典的Hodgkinリンパ腫では腫瘍細胞がCD15・CD30陽性、CD20・CD45は通常陰性。 ・WHO分類：古典的Hodgkinリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型）と、結節性リンパ球優位型Hodgkinリンパ腫に分けられる。日本では結節硬化型・混合細胞型が多い。
Ann Arbor病期分類（概略）
Ⅰ期：1つのリンパ節領域 Ⅱ期：横隔膜の同じ側の2つ以上のリンパ節領域 Ⅲ期：横隔膜の両側のリンパ節領域 Ⅳ期：リンパ節外臓器（骨髄、肝、肺など）へのびまん性浸潤 B症状があればB、なければAを付記する。
治療
・限局期（Ⅰ・Ⅱ期）：ABVD療法を数コース行い、病変部への放射線照射を組み合わせることが多い。 ・進行期（Ⅲ・Ⅳ期）：ABVD療法6コースが代表的な標準治療である。近年は、ブレンツキシマブ ベドチン（抗CD30抗体に抗腫瘍薬を結合させた抗体薬物複合体）をブレオマイシンの代わりに加えたA-AVD療法も選択肢となっている。 ・ABVDの主な副作用：ドキソルビシンの心毒性、ブレオマイシンの肺障害、ビンブラスチンの末梢神経障害・骨髄抑制、ダカルバジンの悪心・嘔吐・血管痛。 ・治癒率が高い一方、若年者が多いため、二次がん、心・肺障害、不妊など晩期合併症への配慮が重要である。
非Hodgkinリンパ腫との対比
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫ではR-CHOP療法が標準であり、リツキシマブとビンクリスチンが含まれる。ABVD（ビンブラスチン）とCHOP（ビンクリスチン）の違いは頻出である。
POINT
・無痛性リンパ節腫大＋B症状（発熱・盗汗・体重減少）→悪性リンパ腫を疑い、リンパ節生検で確定する。 ・Reed-Sternberg細胞、CD15・CD30陽性→古典的Hodgkinリンパ腫。 ・横隔膜の両側に病変→Ann Arbor Ⅲ期。 ・Hodgkinリンパ腫の標準治療はABVD療法（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）。 ・ブレオマイシンの重大な副作用は間質性肺炎・肺線維症。 ・ビンクリスチンはR-CHOP、リツキシマブはCD20陽性B細胞リンパ腫、ATRAは急性前骨髄球性白血病。