6週間後に牙をむく薬―カルバマゼピンとHHV-6が描く薬剤性過敏症症候群

所見の整理

・68歳男性。三叉神経痛に対してカルバマゼピンを6週間前から内服中 ・5日前から38℃台の発熱が持続し、顔面・頸部・体幹中心の紅斑が拡大・融合（写真では体幹に融合傾向の強いびまん性紅斑がみられ、紅皮症に近い状態） ・口腔粘膜・咽頭に異常なし（粘膜疹なし） ・頸部・鼠径部のリンパ節腫脹 ・白血球16,000と増多、好酸球23％（絶対数で約3,700/μL）、異型リンパ球3％ ・AST 110U/L、ALT 345U/L、γ-GTP 250U/Lと肝機能障害 ・VCA-IgG抗体陰性、抗EBNA抗体陰性（EBウイルスの既感染・現感染なし） ・抗HHV-6 IgG抗体価が20倍から3週間後に1,280倍へ上昇

診断へのプロセス

高熱と全身の紅斑を呈する高齢者では、ウイルス性発疹症、薬疹、中毒疹を考える。本例では内服開始から6週間という、通常の薬疹（多くは1～2週以内）よりも遅い時期に発症しており、原因薬はDIHSの代表的原因薬であるカルバマゼピンである。 皮疹に加えて、高熱、リンパ節腫脹、白血球増多・好酸球増多・異型リンパ球出現という血液異常、肝機能障害という臓器障害を伴う点は、単純な薬疹ではなく全身性の重症薬疹を示す。粘膜疹がないことはStevens-Johnson症候群や中毒性表皮壊死症（TEN）に合わない。 EBウイルス抗体がいずれも陰性であることから伝染性単核球症は否定的である。決め手は、抗HHV-6 IgG抗体価が経過中に20倍から1,280倍へと著明に上昇した点である。成人のほとんどは乳幼児期にHHV-6に初感染しており（突発性発疹）、成人での抗体価の急上昇は潜伏ウイルスの再活性化を意味する。原因薬の長期内服後に生じる遅発性の重症薬疹、多臓器障害、そしてHHV-6再活性化という組み合わせから、薬剤性過敏症症候群（DIHS）と診断する。

設問の考え方

「限られた原因薬」「遅発性発症」「発熱・リンパ節腫脹・好酸球増多・異型リンパ球・肝障害」「HHV-6再活性化」の4点をそろえて想起できるかが問われている。

薬剤性過敏症症候群（DIHS）の概要

限られた薬剤の内服開始から通常2～6週後（多くは3週以降）に遅発性に発症する重症薬疹である。薬剤アレルギーにヘルペスウイルス群の再活性化が加わって病態を形成するのが特徴で、海外ではDRESS（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）と呼ばれる概念とほぼ重なる。

主な原因薬

抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、ラモトリギン、ゾニサミド）、アロプリノール、サラゾスルファピリジン、ジアフェニルスルホン（DDS）、メキシレチン、ミノサイクリンなど。

臨床像

・皮疹：紅斑丘疹型や多形紅斑型で始まり、急速に拡大して紅皮症に至ることがある。顔面の浮腫性紅斑も特徴的である。粘膜疹はないか軽度である。 ・全身症状：38℃以上の発熱、リンパ節腫脹。 ・検査：白血球増多、好酸球増多、異型リンパ球出現、肝機能障害（腎障害など他臓器障害のこともある）。 ・ウイルス再活性化：発症2～3週後にHHV-6の再活性化が起こり、その後サイトメガロウイルス、HHV-7、EBウイルスなどの再活性化が続くことがある。 ・経過：原因薬を中止しても症状が遷延し、再燃を繰り返すことがある。回復後に自己免疫性甲状腺疾患や1型糖尿病などを発症することもある。

本邦の診断基準の主要項目

1. 限られた薬剤投与後に遅発性に生じ、急速に拡大する紅斑（しばしば紅皮症に移行） 2. 原因薬剤中止後も2週間以上遷延する 3. 38℃以上の発熱 4. 肝機能障害 5. 血液学的異常（白血球増多：11,000/μL以上、異型リンパ球：5％以上、好酸球増多：1,500/μL以上のいずれか） 6. リンパ節腫脹 7. HHV-6の再活性化 7項目すべてを満たせば典型DIHS、1～5を満たせば非典型DIHSとされる。

治療

被疑薬の中止が基本で、全身ステロイド投与が中心となる。ステロイドの急な減量は再燃やウイルス再活性化を招くため、緩徐に漸減する。

重症薬疹の比較

・Stevens-Johnson症候群：高熱、粘膜病変（口唇・眼・外陰部）、表皮剝離が体表面積の10％未満。 ・TEN：表皮剝離が10％以上、Nikolsky現象陽性、粘膜病変を伴う。 ・DIHS：遅発性発症、粘膜病変は乏しい、好酸球増多・異型リンパ球・肝障害、HHV-6再活性化。