効かない治療は続けない―インターフェロン後に進行した腎細胞癌の次の一手

経過の整理

・67歳女性。1年前、長径11cmの右腎細胞癌と多発肺転移（遠隔転移あり＝Stage IV）に対し、根治的右腎摘除術を受けた。転移があっても原発巣を摘除する、いわゆる腫瘍減量腎摘除術（cytoreductive nephrectomy）にあたる。 ・術後から肺転移に対してインターフェロンα（サイトカイン療法）を週3回自己注射し、11か月経過した。 ・全身状態は良好で、血算・肝腎機能・電解質・CRPに大きな異常はない（白血球3,900はインターフェロンによる軽度の骨髄抑制としても矛盾しない程度）。治療変更の妨げとなる臓器障害はない。

胸部CTの評価

11か月前と比べ、両側肺の転移巣（右上葉〜中葉、左上葉）の腫瘤影が増大し、小結節も増えている。つまり、インターフェロンα投与下で腫瘍の大きさ・数ともに増加しており、治療効果判定は進行（progressive disease：PD）である。

治療方針の考え方

腎細胞癌は、一般的な殺細胞性抗癌薬や放射線への感受性が低い腫瘍である。一方で、腫瘍血管新生にかかわるVEGF（血管内皮増殖因子）経路の異常が発生に深く関与するため（特に淡明細胞型でVHL遺伝子の異常が多い）、VEGF受容体を標的とするチロシンキナーゼ阻害薬やmTOR阻害薬といった分子標的薬がよく効く。サイトカイン療法が無効となった転移性腎細胞癌では、二次治療として分子標的薬に切り替えるのが標準的な対応である。 両側肺に多発し増大している転移は外科的に取り切れず、全身治療を続ける必要がある。

腎細胞癌の概要

・近位尿細管上皮由来の腺癌で、組織型は淡明細胞型が約7〜8割を占める。淡明細胞型ではVHL（von Hippel-Lindau）遺伝子の異常によりHIF（低酸素誘導因子）が蓄積し、VEGFなどが過剰に産生されて血管に富む腫瘍となる。 ・危険因子：喫煙、肥満、高血圧、長期透析（後天性囊胞性腎疾患）、von Hippel-Lindau病など。 ・古典的三徴（血尿・側腹部痛・腹部腫瘤）がそろうことは少なく、現在は健診や他疾患の画像検査で偶然発見されることが多い。 ・腫瘍随伴症候群：多血症（エリスロポエチン産生）、高Ca血症（PTHrP産生）、発熱、Stauffer症候群（肝転移のない肝機能障害）など。 ・転移しやすい部位：肺、骨、リンパ節、肝、脳。長期間を経た晩期転移もある。

治療の原則

・限局癌：根治的腎摘除術、または小径腫瘍（おおむね4cm以下のT1a）では腎部分切除術。小径腫瘍で手術困難例には凍結療法・ラジオ波焼灼も選択される。 ・転移癌：全身状態が良好な例では原発巣の摘除（腫瘍減量腎摘除術）を検討し、転移巣に対しては全身薬物療法を行う。少数の切除可能な転移は外科的切除も考慮される。 ・薬物療法の変遷：かつてはインターフェロンα、インターロイキン2によるサイトカイン療法が主体であった。2000年代後半から分子標的薬（VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬、mTOR阻害薬）が登場し、さらに2016年以降は免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体ニボルマブ、抗CTLA-4抗体イピリムマブ、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ、抗PD-L1抗体アベルマブなど）が使えるようになった。現在の一次治療は、リスク分類（IMDC分類など）に応じて、免疫チェックポイント阻害薬同士の併用や、免疫チェックポイント阻害薬とチロシンキナーゼ阻害薬の併用が中心となっている。 ・殺細胞性抗癌薬と放射線治療は感受性が低く、放射線は骨転移・脳転移に対する局所・緩和目的が主となる。