増やしても効かない、吐き気は増す―モルヒネの壁を越える「オピオイドスイッチング」

経過の整理

・82歳女性。骨病変を伴う多発性骨髄腫で、抗癌化学療法とビスホスホネート製剤に抵抗性となり、3か月前に化学療法は中止されている。すなわち現在は根治や寛解を目指す段階ではなく、症状緩和を主目的とする段階である。 ・骨盤の骨病変による痛み（癌性骨痛）に対して局所放射線照射を行ったが効果は一時的で、モルヒネの内服が開始された。 ・初めは除痛良好だったが、次第に効果が乏しくなり段階的に増量している。 ・数日前から食欲不振と悪心が強くなった。 ・電解質異常なし、腹部エックス線でイレウス所見なし。

悪心の原因の考え方

進行癌患者の悪心・嘔吐の原因として、薬剤（オピオイドなど）、代謝異常（高カルシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全など）、消化管の通過障害（便秘、腸閉塞）、頭蓋内圧亢進などを検討する。多発性骨髄腫では骨破壊による高カルシウム血症が悪心・食欲不振の重要な原因となるが、本症例では電解質異常が否定されている。イレウス所見もない。残る原因として最も考えやすいのは、増量を重ねてきたモルヒネの副作用である。オピオイドは延髄の化学受容器引金帯（CTZ：chemoreceptor trigger zone）のドパミンD2受容体を刺激し、また消化管運動を抑制して胃内容の停滞を招くことで悪心を起こす。悪心は投与開始時や増量時に出現しやすい。 なお、多発性骨髄腫では腎障害を伴うことが多く、高齢者では腎機能も低下しやすい。モルヒネの活性代謝物（モルヒネ-6-グルクロニド、M6G）は腎臓から排泄されるため、腎機能が低下すると蓄積し、悪心や眠気などの副作用が強まりやすい。

設問の考え方

本症例は「モルヒネを増量しても鎮痛効果が不十分」かつ「副作用（悪心・食欲不振）が強い」状態である。このような場合には、オピオイドの種類を変更するオピオイドスイッチング（オピオイドローテーション）が有効な選択肢となる。オピオイドの種類により受容体への作用や代謝経路が異なり、患者ごとに効果・副作用の出方に個人差があるため、別のオピオイドに切り替えることで副作用を軽減しつつ鎮痛効果の改善が期待できる。

癌性疼痛に対する薬物療法の基本

WHO方式がん疼痛治療法では、痛みの強さに応じて非オピオイド鎮痛薬（NSAIDs、アセトアミノフェン）、弱オピオイド、強オピオイドを段階的に用いる「三段階除痛ラダー」が広く知られてきた。2018年のWHOガイドライン改訂以降、ラダーは厳密な順序ではなく、痛みの強さに応じて最初から強オピオイドを使うことも含めた目安として扱われている。投与の原則として、経口投与を基本とする、時間を決めて定期的に投与する、患者ごとに適量を決める、などがある。神経障害性疼痛などには鎮痛補助薬（抗うつ薬、抗けいれん薬、ステロイドなど）を併用する。骨転移・骨病変による痛みには放射線照射も有効である。

オピオイドの主な副作用と対策

・悪心・嘔吐：投与開始時や増量時に多く、1〜2週間で耐性ができて軽減することが多い。制吐薬（プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）で予防・治療する。 ・便秘：耐性がほとんどできず、投与中は持続するため、下剤を予防的に併用する（末梢性μオピオイド受容体拮抗薬のナルデメジンなども用いられる）。 ・眠気：投与開始時や増量時に多い。 ・せん妄、呼吸抑制：過量投与や腎機能低下による蓄積で起こりやすい。呼吸抑制にはナロキソンが拮抗薬として用いられる。

オピオイドスイッチング（ローテーション）

副作用が強い、または増量しても鎮痛が不十分な場合に、別のオピオイドへ変更する方法である。変更時は換算比（たとえば経口モルヒネ：経口オキシコドンはおおむね3：2）を参考に投与量を決め、効果と副作用をみながら調整する。投与経路の変更（経口から貼付剤・注射など）も含めて検討する。

多発性骨髄腫の主な合併症

高カルシウム血症、腎障害（骨髄腫腎など）、貧血、骨病変（打ち抜き像、病的骨折）がみられ、頭文字をとってCRAB症状と呼ばれる。悪心・食欲不振をみたら高カルシウム血症や腎障害の有無をまず確認する。