低血糖なのにインスリンが止まらない―Cペプチドが導く「内因性」の犯人探し
第111回医師国家試験 I問題 第76問
国試問題にチャレンジ
45歳の男性。職場の廊下で倒れているところを同僚に発見され救急車で搬入された。同僚や家族によると最近，ときに異常な言動がみられたという。常用薬はない。身長172cm，体重84kg（ともに家族からの情報）。体温36.5℃。心拍数110/分，整。血圧140/70mmHg。呼吸数18/分。呼びかけにかすかにうなずき，痛み刺激に反応する。全身の発汗が著明である。胸腹部に異常を認めない。血液生化学所見：血糖28mg/dL，Na 138mEq/L，K 3.7mEq/L，Cl 99mEq/L，空腹時インスリン〈IRI〉42μU/mL（基準17以下），空腹時Cペプチド5.6ng/dL（基準0.6～2.8以下）。心電図，胸腹部エックス線写真，腹部超音波検査および頭部CTで異常を認めない。 鑑別診断に必要な検査はどれか。2つ選べ。
- a.血中カテコラミン濃度の測定
- b.血中抗インスリン抗体の測定
- c.血中グルカゴン濃度の測定
- d.血中コルチゾール値の測定
- e.腹部造影CT
対話形式の解説
ドクター
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低血糖なのにインスリンが抑制されていない場合は高インスリン性低血糖であり、Cペプチドが低値なら外因性インスリン投与、高値なら内因性インスリン過剰と判断します。常用薬のない内因性の高インスリン性低血糖では、インスリノーマとインスリン自己免疫症候群が主な鑑別となり、前者は腹部造影CTなどによる局在診断、後者は抗インスリン抗体の測定で確認します。インスリノーマは小さく腹部超音波で見逃されやすく、造影CTの動脈相で濃染する多血性腫瘍として描出されます。カテコラミンやグルカゴンは低血糖時に反応性に上昇し、副腎不全ではインスリンが低値となるため、本例のパターンの鑑別には役立ちません。血糖・インスリン・Cペプチドの3つを組み合わせて読み解く考え方は、救急で出会う低血糖の原因検索に欠かせない基本です。
解答・解説
正解はb, eです
所見の整理
・45歳男性。職場で倒れているところを発見され、呼びかけにかすかにうなずく程度の意識障害がある。最近、時々異常な言動がみられていた。 ・常用薬なし。身長172cm、体重84kgでBMIは約28.4と肥満である。 ・頻脈（110/分）と全身の著明な発汗：交感神経が強く刺激された状態を示す。 ・血糖28mg/dLと著明な低血糖。一方で、インスリン（IRI：免疫反応性インスリン）42μU/mL、Cペプチド5.6と、いずれも基準値を大きく上回っている。 ・Na・K・Clは正常、頭部CT・心電図・胸腹部X線・腹部超音波に異常なし。
診断へのプロセス
1. 意識障害の原因：バイタルサインは保たれ、頭部CTも異常がない。血糖28mg/dLの低血糖があり、発汗・頻脈（交感神経症状）と意識障害・異常言動（中枢神経のブドウ糖不足による症状）がそろうため、低血糖による意識障害と考えられる。繰り返す異常言動は低血糖発作の反復を示唆し、精神疾患やてんかんと誤認されやすい。 2. 低血糖の原因：正常では血糖が下がるとインスリン分泌は強く抑制される。本例では低血糖にもかかわらずインスリンが高値であり、「インスリン過剰による低血糖（高インスリン性低血糖）」である。インスリン値を血糖値で割ったFajans指数（IRI/血糖）は42/28≒1.5で、0.3を大きく超える。 3. インスリンの由来：Cペプチドはプロインスリンが切断される際にインスリンと等モル分泌されるため、内因性インスリン分泌の指標になる。外から注射したインスリン製剤にはCペプチドが含まれないので、Cペプチドも高値の本例は外因性インスリン投与（誤用・不正使用）では説明できず、内因性インスリンの過剰と考えられる。 4. 内因性高インスリン性低血糖の鑑別：主に、膵β細胞腫瘍がインスリンを自律的に分泌するインスリノーマと、インスリンに対する自己抗体が関与するインスリン自己免疫症候群が挙がる（常用薬がないため、スルホニル尿素薬などの経口血糖降下薬は考えにくい）。インスリノーマでは低血糖を避けるため無意識に頻回に食べて肥満になることがあり、本例の肥満とも合う。
設問の考え方
したがって鑑別に必要なのは、インスリン自己免疫症候群を確認・否定する抗インスリン抗体の測定と、インスリノーマの存在部位を調べる画像検査（腹部造影CT）である。インスリノーマは小さいことが多く、腹部超音波で異常がなくても否定できない。
選択肢考察
- ×a. 血中カテコラミン濃度の測定
血中カテコラミン（アドレナリン・ノルアドレナリンなど）の測定は褐色細胞腫を疑うときの検査である。褐色細胞腫ではカテコラミンの作用で糖新生・グリコーゲン分解が促進され、インスリン分泌も抑制されるため、むしろ高血糖・耐糖能異常をきたす。また、低血糖が起こるとその反応としてカテコラミンは上昇する（本例の発汗・頻脈もこの反応による）ため、測定しても低血糖の原因の鑑別には役立たない。
- ○b. 血中抗インスリン抗体の測定
インスリン自己免疫症候群は、インスリン注射歴がないのにインスリンに対する自己抗体が生じる疾患である。抗体に結合していたインスリンが食後しばらくして解離することで低血糖を起こし、血中インスリン（抗体結合分を含む）が著しい高値を示す。メルカプト基（SH基）をもつ薬剤（チアマゾール、αリポ酸など）が誘因となることがあり、特定のHLA（DR4）との関連が知られる。インスリノーマと同じく内因性の高インスリン性低血糖を示すため、抗インスリン抗体を測定して鑑別する必要がある。
- ×c. 血中グルカゴン濃度の測定
グルカゴンは膵α細胞から分泌され、肝臓でグリコーゲン分解と糖新生を促して血糖を上げるホルモンである。グルカゴンの過剰分泌（グルカゴノーマ）は高血糖をきたし、低血糖の原因にはならない。また低血糖時にはグルカゴンは反応性に上昇し、仮にグルカゴンの作用が不足してもカテコラミン・コルチゾール・成長ホルモンなど他の血糖上昇ホルモンが補うため、本例のような高インスリン性低血糖の鑑別には役立たない。
- ×d. 血中コルチゾール値の測定
コルチゾール欠乏（副腎不全）は糖新生の低下により低血糖の原因となるが、その場合インスリン分泌は低血糖に反応して適切に抑制され、インスリン・Cペプチドは低値となる。本例はインスリン・Cペプチドが高値であり、副腎不全では説明できない。さらに急性副腎不全で通常みられる低ナトリウム血症・高カリウム血症・血圧低下もなく、測定の必要性は低い。
- ○e. 腹部造影CT
インスリノーマは膵β細胞由来の腫瘍で、多くは単発・良性で直径2cm未満と小さいため、腹部超音波では見つからないことが多い。インスリノーマは血流が豊富（多血性）で、造影CTの動脈相（早期相）で強く造影される結節として描出される。膵臓を薄いスライスで撮影するダイナミック造影CTは局在診断の基本となる検査である。CTで同定できない場合は、MRI、超音波内視鏡（EUS）、選択的動脈内カルシウム注入試験（SACI試験）などを組み合わせる。
低血糖の症状
・交感神経刺激症状（血糖おおむね70mg/dL未満から）：発汗、動悸・頻脈、手指振戦、不安感、顔面蒼白。 ・中枢神経症状（血糖おおむね50mg/dL未満から）：頭痛、集中力低下、異常行動、錯乱、けいれん、意識障害、昏睡。
インスリノーマ
・膵β細胞由来の機能性膵神経内分泌腫瘍で、機能性膵神経内分泌腫瘍の中で最も多い。約90％が良性・単発。多発例では多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）を考える。 ・Whippleの三徴：①空腹時または運動時の低血糖発作、②発作時の血糖値低下、③ブドウ糖投与による症状の速やかな改善。 ・診断：低血糖時にインスリン・Cペプチドが抑制されていないことを確認する（Fajans指数＞0.3など）。発作がはっきりしない場合は絶食試験（最長72時間）で低血糖を誘発し、その時点のインスリン・Cペプチドを測定する。 ・局在診断：ダイナミック造影CT、MRI、EUS、SACI試験。 ・治療：腫瘍核出術や膵部分切除。手術不能例ではジアゾキシド、ソマトスタチンアナログ、エベロリムスなど。
低血糖の原因の整理（インスリン・Cペプチドからみた分類）
・インスリン高値・Cペプチド低値：外因性インスリン投与（不正使用・誤投与）。 ・インスリン高値・Cペプチド高値：インスリノーマ、スルホニル尿素薬・グリニド薬、インスリン自己免疫症候群（インスリンが極端に高値となることが多い）。 ・インスリン低値：副腎不全、下垂体機能低下症、肝不全、腎不全、アルコール、IGF-Ⅱを産生する膵外腫瘍など。 ・食後数時間の低血糖：胃切除後のダンピング症候群（後期）、2型糖尿病の初期、インスリン自己免疫症候群。
POINT
・低血糖なのにインスリン・Cペプチドが高値 → 内因性インスリン過剰（インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群、SU薬）。 ・インスリン高値でCペプチド低値 → 外因性インスリン。 ・インスリン自己免疫症候群の鑑別には抗インスリン抗体を測定する。 ・インスリノーマは小さく超音波で見逃されやすい。局在診断はダイナミック造影CT、MRI、EUS、SACI試験。 ・Whippleの三徴、肥満（過食）もインスリノーマの手がかり。