「元気がない」の裏に潜む薬―骨粗鬆症の薬が引き起こす高カルシウム血症
第111回医師国家試験 D問題 第46問
国試問題にチャレンジ
83歳の女性。全身の衰弱のため，心配した介護施設の職員に伴われて来院した。2か月前から介助がないと立ち上がれなくなった。1か月前からさらに活気がなくなり，1週間前から食事量も減少してきた。脳梗塞後遺症の左不全片麻痺，高血圧症，脂質異常症，骨粗鬆症および便秘のため，アスピリン，カルシウム拮抗薬，スタチン〈HMG-CoA還元酵素阻害薬〉，活性型ビタミンD，酸化マグネシウム及びプロトンポンプ阻害薬を内服している。意識レベルはJCSⅠ-2。血圧126/62mmHg。尿所見：蛋白（－），潜血（－）。血液所見：赤血球302万，Hb 9.7g/dL，Ht 30％，白血球5,700，血小板14万。血液生化学所見：総蛋白6.3g/dL，アルブミン3.3g/dL，AST 11U/L，ALT 16U/L，CK 97U/L（基準30～140），尿素窒素28mg/dL，クレアチニン2.8mg/dL，LDLコレステロール120mg/dL，Na 134mEq/L，K 4.5mEq/L，Cl 100mEq/L，Ca 12.5mg/dL，P 3.1mg/dL，Mg 2.5mg/dL（基準1.8～2.5）。 この患者の衰弱の原因として最も考えられる薬剤はどれか。
- a.アスピリン
- b.活性型ビタミンD
- c.カルシウム拮抗薬
- d.酸化マグネシウム
- e.スタチン〈HMG-CoA還元酵素阻害薬〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高齢者の衰弱・食欲低下・軽い意識障害といった非特異的な症状の背景には、薬剤による電解質異常が隠れていることがあります。本例では補正Caが13.2 mg/dLと高カルシウム血症を認め、リンの低下を伴わないことも含め、骨粗鬆症に用いる活性型ビタミンD製剤の過量による高カルシウム血症が最も考えられます。スタチンはCK正常、酸化マグネシウムはMg上昇なし、カルシウム拮抗薬は血清Caに影響しないことから除外でき、各薬の代表的副作用を検査値で照合する考え方が有効です。治療は原因薬の中止と生理食塩液による補液が基本で、高齢者・腎機能低下例では活性型ビタミンD使用中の定期的なCa・腎機能チェックが重要です。ポリファーマシーの患者を診る際の処方見直しの視点として、ぜひ身につけておきたい問題です。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
83歳の女性で、2か月の経過で立ち上がれないほどの筋力低下が進み、1か月前から活気がなくなり、1週間前からは食事量も減っている。意識レベルはJCS（Japan Coma Scale）Ⅰ-2で、覚醒はしているが見当識障害がある軽度の意識障害である。脳梗塞後遺症、高血圧症、脂質異常症、骨粗鬆症、便秘という複数の疾患を抱え、6種類の薬を内服している。高齢者の多病・多剤併用（ポリファーマシー）という背景を念頭に置いて検査値を読む。
検査値の読み方
・Ca 12.5 mg/dLと高値である（基準はおおむね8.5〜10.2 mg/dL）。アルブミンが3.3 g/dLと低いので、補正Ca（Payneの式：実測Ca＋（4−アルブミン））を計算すると 12.5＋（4−3.3）＝13.2 mg/dLとなり、明らかな高カルシウム血症である。 ・P 3.1 mg/dLは基準内で、低リン血症を伴っていない。原発性副甲状腺機能亢進症や悪性腫瘍に伴うPTHrP（副甲状腺ホルモン関連蛋白）産生ではPTH作用でリンが下がりやすいのに対し、ビタミンD過剰では腸管からリンの吸収も増えるため、リンは低下しにくい。この点もビタミンDによる高カルシウム血症に矛盾しない。 ・尿素窒素28 mg/dL、クレアチニン2.8 mg/dLと腎機能障害がある。尿素窒素/クレアチニン比は10で、脱水（腎前性）を強く示唆する20以上ではない。高カルシウム血症は腎の輸入細動脈を収縮させて糸球体濾過量を下げ、さらに腎性尿崩症による多尿・脱水を招くため、腎機能を悪化させる。腎機能が落ちるとCaの排泄も減り、高カルシウム血症がさらに増悪するという悪循環になる。 ・CK 97 U/Lは基準内で、横紋筋融解症やミオパチーは考えにくい。 ・Mg 2.5 mg/dLは基準上限であり、高マグネシウム血症とはいえない。 ・Hb 9.7 g/dLの貧血は、慢性腎臓病や高齢に伴うものとして矛盾しない。
診断へのプロセス
高カルシウム血症の症状は非特異的で、倦怠感・筋力低下、食欲不振・悪心・便秘、多尿・口渇、意識障害（傾眠から昏睡まで）などがある。本例の衰弱、活気低下、食欲低下、軽度の意識障害、腎機能障害はすべて高カルシウム血症で説明できる。 高カルシウム血症の原因として、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍、薬剤（ビタミンD、サイアザイド系利尿薬、リチウム、カルシウム製剤など）、長期臥床などを鑑別する。本例では骨粗鬆症に対して活性型ビタミンD製剤を内服しており、これが最も考えやすい原因である。活性型ビタミンDは腸管からのCa吸収と骨からのCa動員を促進する。高齢者で、もともと腎機能が低下している例では、活性型ビタミンD製剤による高カルシウム血症を起こしやすい。
設問の考え方
「衰弱の原因となる薬剤」を問う問題であり、各内服薬の代表的な副作用を思い浮かべ、検査値で裏付けがあるものを選ぶ。CKが正常なのでスタチンは否定的、Mgが上昇していないので酸化マグネシウムも否定的であり、高カルシウム血症と結びつくのは活性型ビタミンDである。
選択肢考察
- ×a. アスピリン
脳梗塞の再発予防として用いられる抗血小板薬である。主な副作用は胃粘膜障害（消化性潰瘍・消化管出血）、出血傾向、アスピリン喘息、大量投与時の耳鳴・めまいなどである。消化管出血が持続すれば貧血や食欲低下が起こりうるが、本例の高カルシウム血症や腎機能障害は説明できない。尿素窒素/クレアチニン比も10で、上部消化管出血を示唆する上昇はない。
- ○b. 活性型ビタミンD
骨粗鬆症の治療薬（アルファカルシドール、カルシトリオールなど）で、腸管からのCa吸収と骨吸収を促して血清Caを上昇させる。過量になると高カルシウム血症をきたし、倦怠感・筋力低下、食欲不振、意識障害、腎機能障害を生じる。本例の補正Caは13.2 mg/dLで、リンは低下しておらず、症状と検査所見がすべてビタミンD過剰による高カルシウム血症で説明できる。高齢で腎機能が低下している患者では特に起こりやすく、定期的な血清Ca・腎機能の確認が必要である。対応としては本剤の中止と、生理食塩液による補液が基本となる。
- ×c. カルシウム拮抗薬
高血圧症に対する降圧薬で、血管平滑筋の電位依存性Caチャネルを遮断する。名称に「カルシウム」とあるが、血清Ca濃度には影響しない。副作用は下腿浮腫、顔面紅潮、頭痛、歯肉増殖、過度の降圧によるめまい・ふらつきなどである。本例の血圧は126/62 mmHgで過降圧はなく、衰弱の原因とは考えにくい。
- ×d. 酸化マグネシウム
便秘に用いる浸透圧性下剤である。高齢者や腎機能障害例で長期に服用すると高マグネシウム血症を起こし、悪心・嘔吐、筋力低下、傾眠、徐脈、低血圧などを生じることがあるため注意が必要である。本例も腎機能障害があり疑うべき薬剤ではあるが、Mgは2.5 mg/dLで基準範囲内にとどまっており、症状の原因とはいえない。
- ×e. スタチン〈HMG-CoA還元酵素阻害薬〉
脂質異常症の治療薬で、重大な副作用としてミオパチーや横紋筋融解症が知られ、筋力低下・筋痛をきたしうる。しかし本例のCKは97 U/Lと基準範囲内で、筋障害は否定的である。また尿潜血も陰性で、ミオグロビン尿を示唆する所見もない。
高カルシウム血症の主な原因
・PTH依存性：原発性副甲状腺機能亢進症（外来患者で最多）、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症など ・悪性腫瘍：PTHrP産生腫瘍（扁平上皮癌、成人T細胞白血病など）、骨転移・多発性骨髄腫による局所的骨溶解（入院患者で多い） ・ビタミンD関連：ビタミンD製剤の過量、サルコイドーシスや結核などの肉芽腫性疾患（マクロファージによる活性型ビタミンD産生） ・その他の薬剤：サイアザイド系利尿薬（尿中Ca排泄低下）、リチウム、カルシウム製剤（ミルク・アルカリ症候群）、ビタミンA過剰 ・その他：長期臥床・不動、甲状腺機能亢進症、副腎不全
高カルシウム血症の症状
・中枢神経：倦怠感、集中力低下、傾眠、意識障害 ・消化器：食欲不振、悪心・嘔吐、便秘、膵炎、消化性潰瘍 ・腎：多尿・口渇（腎性尿崩症）、脱水、腎機能低下、尿路結石 ・循環器：心電図でQT短縮、不整脈
治療の基本
原因薬剤の中止、生理食塩液による補液で脱水を補正しCa排泄を促す。必要に応じてカルシトニン（効果発現が速い）、ビスホスホネート（効果発現に数日、腎機能に注意）を用いる。重症で腎不全を伴う場合は血液透析も考慮する。サイアザイド系利尿薬はCaを上昇させるため用いない。
高齢者と薬剤有害事象
高齢者は腎機能・肝機能の低下による薬物排泄遅延、多剤併用による相互作用、症状が非典型で見逃されやすいことから、薬剤有害事象が起こりやすい。「元気がない」「食べない」といった非特異的な訴えの背景に薬剤性の電解質異常が隠れていることがあり、処方の見直しが重要である。
POINT
・低アルブミン血症では補正Ca（実測Ca＋4−Alb）で評価する。本例は13.2 mg/dL。 ・高カルシウム血症は倦怠感・筋力低下、食欲不振、意識障害、腎機能障害など非特異的な症状で現れる。 ・骨粗鬆症に使う活性型ビタミンD製剤は、高齢者・腎機能低下例で高カルシウム血症を起こしやすい。 ・スタチン→CK、酸化マグネシウム→Mgで副作用の有無を確認し、除外する。 ・高齢者の全身状態悪化では、まず内服薬の有害事象を疑い処方を見直す。