Philadelphia染色体を狙い撃つ―チロシンキナーゼ阻害薬が効く白血病はどれか

テーマ

チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）を使う造血器腫瘍を問う問題である。造血器腫瘍の分子標的治療で「チロシンキナーゼ阻害薬」といえば、まずBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害薬を思い浮かべる。

考え方

Philadelphia（Ph）染色体は、9番染色体と22番染色体の相互転座 t(9;22)(q34;q11) によってできる短い22番染色体である。この転座で22番染色体のBCR遺伝子と9番染色体のABL1遺伝子がつながり、BCR-ABL1融合遺伝子ができる。ABL1はもともとチロシンキナーゼであり、BCRと融合すると調節を受けなくなって常に活性化した状態となる。その結果、細胞増殖のシグナルが入り続け、アポトーシス（細胞の自然死）も起こりにくくなって、腫瘍化の原因となる。 BCR-ABL1チロシンキナーゼのATP結合部位に結合して働きを止めるのがイマチニブなどのTKIである。したがって、BCR-ABL1が病気の本体になっている疾患、すなわち慢性骨髄性白血病（CML）とPh染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ALL）が適応となる。 選択肢を見るときは、「その疾患の発症にかかわる分子異常は何か」「それを標的とする薬は何か」を対応させて考えるとよい。

BCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害薬の世代

・第1世代：イマチニブ ・第2世代：ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ（イマチニブより強力で、イマチニブが効かない例や使えない例にも使う） ・第3世代：ポナチニブ（他のTKIが効かないT315I変異にも有効） ・その他：アシミニブ（ATP結合部位ではなくミリストイル結合部位に結合するアロステリック阻害薬。STAMP阻害薬と呼ばれる） 主な副作用には、骨髄抑制、浮腫・体液貯留（イマチニブ）、胸水（ダサチニブ）、QT延長・高血糖・膵酵素上昇（ニロチニブ）、下痢・肝障害（ボスチニブ）、動脈閉塞性イベント（ポナチニブ、ニロチニブ）などがある。

CMLの治療効果の判定

血液学的奏効（血球数の正常化）→ 細胞遺伝学的奏効（Ph陽性細胞の消失）→ 分子遺伝学的奏効（RT-PCR法で測ったBCR-ABL1 mRNAの減少）という3段階で評価する。BCR-ABL1が国際標準値（IS）で0.1%以下になった状態を分子遺伝学的大奏効（MMR）という。

造血器腫瘍の分子異常と分子標的治療

・CML、Ph+ALL：BCR-ABL1 → BCR-ABL1 TKI ・APL：PML-RARA → ATRA、亜ヒ酸 ・CLL、マントル細胞リンパ腫など：B細胞受容体シグナル → BTK阻害薬（イブルチニブなど） ・真性赤血球増加症、骨髄線維症：JAK2の活性化 → JAK阻害薬（ルキソリチニブ） ・FLT3変異陽性AML：FLT3 → FLT3阻害薬（ギルテリチニブ、キザルチニブなど） ・B細胞性リンパ腫など：CD20 → リツキシマブ（抗体薬であり、キナーゼ阻害薬ではない） BTK、JAK2、FLT3もチロシンキナーゼである。このため現在では「チロシンキナーゼ阻害薬」の範囲は広いが、国試で単に「チロシンキナーゼ阻害薬」とあれば、BCR-ABL1阻害薬を念頭に置いた出題であることが多い。