重症薬疹の犯人捜し―TENの原因薬を「安全に」突き止める検査とは
第111回医師国家試験 A問題 第29問
国試問題にチャレンジ
70歳の男性。高熱と全身に拡大する皮疹とで入院中である。12日前に急性扁桃炎のため自宅近くの診療所でペニシリン系抗菌薬と非ステロイド性抗炎症薬を処方された。扁桃炎は軽快したが，5日前から39.0℃の発熱とともに口唇の発赤と全身の紅斑が出現した。その後，紅斑の上に水疱とびらんが急速に拡大した。背部の写真を別に示す。 症状が改善した後に行う原因薬の検査法として適切なのはどれか。
- a.皮内テスト
- b.パッチテスト
- c.特異的IgE検査
- d.常用量再投与試験
- e.スクラッチテスト
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
薬剤開始後に高熱、口唇などの粘膜病変、紅斑上の水疱・びらんが急速に拡大し、表皮剝離が体表面積の10%以上に及ぶ場合は中毒性表皮壊死症（TEN）と診断します。TENは薬剤特異的な細胞傷害性T細胞による遅延型（IV型）反応が主体のため、症状改善後の原因薬検索にはパッチテストや薬剤リンパ球刺激試験（DLST）を用います。皮内テスト、スクラッチテスト、プリックテスト、特異的IgE検査はI型（即時型）アレルギーの検査で機序が合わず、重症薬疹での原因薬の再投与は致死的な再燃を招くため禁忌です。治療は被疑薬の即時中止と全身管理、ステロイドや免疫グロブリン大量静注などで、原因薬の特定と記録が再発予防につながります。病態の機序から検査法を選ぶ考え方は、薬疹に限らずアレルギー診療全般の基本となります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・70歳男性。急性扁桃炎に対してペニシリン系抗菌薬と非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を処方され、その約1週間後（5日前）から39.0℃の高熱が出現した。 ・口唇の発赤（粘膜病変）と全身の紅斑がみられ、紅斑の上に水疱・びらんが急速に広がっている。 ・背部の写真では、広い範囲で表皮が剝がれてびらん面が露出している。
診断へのプロセス
新しい薬剤の開始から数日〜2週間ほどで発熱と皮疹が出現しており、まず薬疹を考える。ウイルス性発疹症や中毒疹も鑑別に挙がるが、投薬歴と経過から薬剤性が最も疑わしい。発熱に加えて口唇などの粘膜症状を伴い、紅斑上に水疱・びらんが急速に拡大している点は、重症薬疹であるStevens-Johnson症候群（SJS）または中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis：TEN）を示唆する。両者は表皮剝離（水疱・びらん）の面積で区別され、体表面積の10%未満がSJS、10%以上がTENとされる。本例はびらんが全身へ急速に拡大し、背部の広範囲に表皮剝離を認めることからTENと診断される。被疑薬はペニシリン系抗菌薬とNSAIDsのいずれかである。
設問の考え方
SJS/TENは、薬剤に反応した細胞傷害性T細胞が表皮角化細胞をアポトーシス・壊死に陥らせることで生じる、T細胞介在性（IV型、遅延型）アレルギーの機序が中心と考えられている。したがって原因薬の検索には、IgEを介するI型（即時型）アレルギーを調べる検査ではなく、T細胞の反応をみる検査を選ぶ必要がある。皮膚で行える遅延型反応の検査はパッチテストであり、血液で行う検査としては薬剤リンパ球刺激試験（DLST）がある。また、重症薬疹の原因薬を実際に投与して症状の再現をみる方法は、致死的な再発を招きうるため行わない。
選択肢考察
- ×a. 皮内テスト
被疑薬を少量皮内に注射し、15〜20分後の膨疹・発赤をみる検査で、主にIgEを介するI型（即時型）アレルギーの評価に用いる（例：蕁麻疹型薬疹やアナフィラキシーの原因検索）。T細胞介在性の機序で生じるTENの原因薬検索には適さない。さらに、TENを起こした薬剤を皮内に入れること自体が重篤な反応を誘発する危険もある。
- ○b. パッチテスト
被疑薬を含む試料を背部などの皮膚に貼付し、48時間後に除去して48時間・72時間後（必要に応じて1週間後）に紅斑・丘疹・小水疱の有無を判定する、IV型（遅延型）アレルギーの検査である。TENは薬剤特異的T細胞が関与する遅延型反応が主体と考えられており、症状の改善後に行う原因薬検索として適切である。全身投与に比べてはるかに安全だが、陽性率は必ずしも高くないため、陰性でも原因薬を否定しきれない。血液検査である薬剤リンパ球刺激試験（DLST）と組み合わせて評価することが多い。
- ×c. 特異的IgE検査
血清中の、特定の抗原に対するIgE抗体を測定する検査で、I型（即時型）アレルギーの評価に用いる。TENはIgEを介する反応ではないため、原因薬の同定には役立たない。また、測定可能な薬剤の種類も限られている。
- ×d. 常用量再投与試験
被疑薬を実際に投与して症状の再現をみる方法（内服誘発試験）は、原因を確実に確かめられる反面、TENのような重症薬疹では再投与によってより急速かつ重篤なTENが再燃し、死亡に至るおそれがある。しかも常用量での再投与は最も危険性が高い。SJS/TENでは原因薬の再投与は行ってはならず、禁忌肢に相当する。
- ×e. スクラッチテスト
皮膚に浅い引っかき傷をつけて被疑物質を置き、15〜20分後の膨疹・発赤をみる検査で、プリックテストと同じくI型（即時型）アレルギーの評価法である。TENのようなT細胞介在性の遅延型反応の原因薬検索には適さない。
SJSとTEN
・いずれも高熱、粘膜病変（口唇・口腔、眼、外陰部）、全身の紅斑と水疱・びらんを特徴とする重症薬疹であり、同一スペクトラムの疾患と考えられている。 ・表皮剝離の面積が体表面積の10%未満でSJS、10%以上でTENとする（日本の診断基準）。 ・TENは死亡率が高く、敗血症や多臓器不全が死因となりやすい。眼病変は失明やドライアイなどの後遺症を残すことがある。 ・病理では表皮の全層性壊死がみられる。ニコルスキー現象（一見正常な皮膚をこすると表皮が剝がれる現象）が陽性となる。 ・原因薬としては抗菌薬、抗てんかん薬（カルバマゼピンなど）、アロプリノール、NSAIDsなどが多い。マイコプラズマ感染症などの感染症が契機となることもある。
治療の原則
被疑薬をただちに中止し、全身管理（熱傷に準じた輸液、皮膚・眼のケア、感染対策）を行う。ステロイド全身投与（パルス療法を含む）、免疫グロブリン大量静注療法、血漿交換療法などを組み合わせる。
薬疹の原因検索法の整理
・I型（即時型）アレルギー：プリックテスト、スクラッチテスト、皮内テスト、特異的IgE検査など ・IV型（遅延型）アレルギー：パッチテスト、薬剤リンパ球刺激試験（DLST） ・再投与試験（内服誘発試験）：最も確実だが危険を伴い、重症薬疹（SJS/TEN、薬剤性過敏症症候群）では原則行わない ・皮膚テストは、皮疹が落ち着いて副腎皮質ステロイドなどの影響が少なくなった時期に行う。
POINT
・投薬後の高熱、粘膜病変、紅斑上の水疱・びらんの急速な拡大（表皮剝離が体表面積の10%以上）はTEN。 ・TENはT細胞介在性（IV型）の機序が主体であり、原因薬の検索にはパッチテストとDLSTを用いる。 ・皮内テスト・スクラッチテスト・プリックテスト・特異的IgE検査はI型アレルギーの検査である。 ・重症薬疹の原因薬の再投与は致死的となりうるため行わない（禁忌）。