抗精神病薬と40℃の高熱―悪性症候群の最優先は「水」だった

所見の整理

・背景：30歳ころから統合失調症で治療中。ハロペリドール（ブチロフェノン系の定型抗精神病薬）とゾテピン（ドパミンD2受容体遮断作用をもつ抗精神病薬）を服用しており、強いドパミン遮断状態にある。ニトラゼパムはベンゾジアゼピン系睡眠薬である。 ・症状：前日からの40℃の高熱、著しい発汗、普段より反応が鈍い（意識障害、JCSⅡ-10）。 ・身体所見：頻脈（112/分）、血圧上昇（150/82 mmHg）、強い筋強剛、腸雑音低下。咽頭・胸部に感染を示す所見はない。 ・検査：CK 35,000 IU/Lと著明高値、AST・ALT・LDの上昇（骨格筋由来の逸脱酵素が大きく関与）。尿潜血2＋に対し沈渣の赤血球はわずか（1～4個/視野）で、潜血反応はミオグロビン尿によると考えられる。BUN 53 mg/dL、Cr 2.5 mg/dL（昨年0.7 mg/dL）と急性腎障害（AKI）があり、BUN/Cr比は約21と高く、脱水（腎前性）の要素がうかがえる。K 5.3 mEq/Lと軽度の高カリウム血症もある。

診断へのプロセス

抗精神病薬服用中の患者に、①高熱、②筋強剛などの錐体外路症状、③意識障害、④頻脈・発汗・血圧変動などの自律神経症状、⑤CK上昇がそろっており、悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome：NMS）と診断できる。感染症（咽頭・胸部所見なし）、セロトニン症候群（セロトニン作動薬の服用歴がなく、ミオクローヌスや腱反射亢進ではなく筋強剛が主体）、熱中症などが鑑別となるが、服薬歴と所見の組み合わせからNMSが最も考えやすい。さらに、高度の筋崩壊による横紋筋融解症と、それに伴うミオグロビン尿性の急性腎障害を合併している。腎障害には、高熱・発汗による脱水（腎血流低下）とミオグロビンによる尿細管障害（尿細管閉塞・直接毒性）の両方が関与している。

設問の考え方

NMSの治療の柱は、①原因薬（抗精神病薬）の速やかな中止、②全身管理（十分な輸液による脱水補正、体表冷却などのクーリング、呼吸・循環管理、電解質補正）、③薬物療法（ダントロレンの静注、ブロモクリプチンなどのドパミン作動薬）である。本例では脱水と横紋筋融解症によるAKIが進行しており、大量輸液で循環血液量を回復させ、尿量を確保してミオグロビンを洗い流すことが最優先となる。

悪性症候群（NMS）の概要

・抗精神病薬などのドパミンD2受容体遮断薬によって起こる、まれだが重篤な副作用である。投与開始時や増量時、注射剤の使用時に起こりやすく、脱水、低栄養、精神運動興奮、身体的な消耗、高温環境などが誘因となる。 ・抗パーキンソン病薬（L-ドパ、ドパミン作動薬）の急な中止・減量でも同様の病態が起こる。 ・機序：中枢ドパミン系の急激な機能低下が中心と考えられ、視床下部の体温調節障害、線条体の筋強剛、自律神経失調を引き起こす。セロトニン系など他の神経伝達系の関与も推定されているが、詳細は解明されていない。

主な症状・検査所見

・高熱（38℃以上、しばしば40℃前後） ・錐体外路症状：筋強剛（鉛管様）、振戦、嚥下障害、構音障害 ・意識障害：昏迷、無言・無動 ・自律神経症状：頻脈、血圧の上昇・変動、大量発汗、流涎、尿閉 ・検査：CK著明高値、白血球増加、ミオグロビン尿（潜血陽性なのに沈渣で赤血球が少ない）、肝逸脱酵素上昇、腎機能障害、電解質異常 ・合併症：横紋筋融解症、急性腎障害、DIC、誤嚥性肺炎、呼吸不全

治療

・原因薬の中止（抗パーキンソン病薬の中断が原因なら再開） ・全身管理：十分な輸液（脱水補正と腎保護）、体表冷却などのクーリング、電解質補正、必要に応じて酸素投与・人工呼吸管理、血液浄化療法 ・薬物療法：ダントロレン（骨格筋の筋小胞体からのCa2+放出を抑えて筋強剛と熱産生を減らす筋弛緩薬）の静注、ブロモクリプチン（ドパミン作動薬） ・回復後に抗精神病薬を再開する場合は、十分な間隔をあけ、低用量から慎重に行う。

鑑別

・セロトニン症候群：SSRIなどセロトニン作動薬で起こり、数時間以内に急速に発症する。ミオクローヌス、腱反射亢進、下痢、散瞳が特徴である。 ・悪性高熱症：吸入麻酔薬やスキサメトニウムで起こる遺伝性の骨格筋異常で、手術中に発症する。治療はダントロレンである。 ・感染症（髄膜炎・脳炎など）、熱中症、甲状腺クリーゼ、致死性緊張病なども鑑別となる。