「中分化」にだまされるな―Gleason score 8が決める前立腺癌の治療方針
第110回医師国家試験 D問題 第58問
国試問題にチャレンジ
58歳の男性。PSA高値を指摘され来院した。7年前から人間ドックで定期的にPSAを測定していたが基準値を超えたため受診した。排尿障害を認めない。直腸指診で前立腺はくるみ大，弾性硬で両葉に小結節を触知する。PSA 6.5 ng/mL（基準4.0以下）。骨盤部MRIのT2強調像で前立腺辺縁領域に低信号を認めるため前立腺生検を施行した。病理診断では前立腺左葉の6本中2本，右葉の6本中1本に中分化腺癌（Gleason score 4＋4）を認める。骨シンチグラフィでは異常な集積を認めない。 対応として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.放射線療法
- b.抗癌化学療法
- c.PSA監視療法
- d.前立腺全摘除術
- e.分子標的薬投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
PSA高値を契機に見つかった前立腺癌では、PSA値・Gleason score・臨床病期の3因子でリスクを分類し、期待余命と合わせて治療方針を決めます。PSAが10 ng/mL未満でも、Gleason score 8以上（グレードグループ4〜5）であれば高リスク群となり、病理の「中分化」という表現に惑わされないことが大切です。期待余命の長い高リスク限局癌には、前立腺全摘除術または放射線療法（長期のアンドロゲン除去療法を併用）による根治療法が標準で、PSA監視療法は低リスク癌に限られます。化学療法やPARP阻害薬などは転移性・去勢抵抗性の進行癌に用いる治療です。リスク分類と病期に応じて治療を選ぶ考え方は、前立腺癌に限らず多くの固形癌診療に通じる基本となります。
解答・解説
正解はa, dです
所見の整理
・58歳男性。人間ドックで7年前からPSA（前立腺特異抗原）を測定しており、今回初めてカットオフ値を超えた。排尿障害はない。 ・直腸指診：前立腺はくるみ大（正常の大きさ）で弾性硬だが、両葉に小結節を触知する。 ・PSA 6.5 ng/mL：4～10 ng/mLのいわゆるグレーゾーンにある。 ・骨盤部MRIのT2強調像で、辺縁領域（PZ：peripheral zone）に低信号域を認める。前立腺癌の約7割は辺縁領域から発生し、T2強調像で低信号を示すのが典型である。 ・前立腺生検：12か所中3か所（左葉2/6、右葉1/6）で腺癌を検出。Gleason score 4＋4＝8。 ・骨シンチグラフィで異常集積なし（骨転移なし）。リンパ節転移の記載もない。
診断と病期
両葉に癌があるが、被膜外浸潤・リンパ節転移・遠隔転移を示す所見はないため、前立腺内にとどまる限局性前立腺癌（臨床病期T2c N0 M0相当）と考えられる。
リスク分類
限局性前立腺癌の治療方針は、PSA値、Gleason score、臨床病期の3因子によるリスク分類（D'Amico分類やNCCN分類など）で決める。 ・低リスク：PSA 10 ng/mL未満、Gleason score 6以下、T2a以下 ・中間リスク：PSA 10～20 ng/mL、Gleason score 7、T2b（分類によってはT2cを含む）のいずれか ・高リスク：PSA 20 ng/mL超、Gleason score 8以上、T2c（分類によってはT3a以上）のいずれか 本例はPSAこそ10 ng/mL未満であるが、Gleason score 8であり高リスク群に分類される。
治療選択の考え方
58歳と若く、期待余命は十分に長い（10年以上）。リスクの高い限局癌では、無治療で経過をみると進行して致命的になりうるため、根治を目指す治療を行う。標準的な根治療法は前立腺全摘除術と放射線療法（高リスクでは長期の内分泌療法を併用）の2つである。PSA監視療法は低リスク癌に限られ、化学療法や分子標的薬は進行・転移性癌に用いる治療であるため、本例の初期治療としては適さない。
選択肢考察
- ○a. 放射線療法
限局性前立腺癌に対する根治療法の一つで、前立腺全摘除術と同等の治療成績が期待できる。外照射としては強度変調放射線治療（IMRT）や粒子線治療（陽子線・重粒子線）が用いられ、小線源を前立腺内に永久挿入する組織内照射（密封小線源療法）もある。小線源療法の単独治療は主に低～中間リスクが対象で、高リスクでは外照射との併用で用いる。本例のような高リスク例では、外照射にアンドロゲン除去療法（ADT：内分泌療法）を長期（2～3年程度）併用すると生存率が改善することが示されており、これが標準的な組み合わせである。
- ×b. 抗癌化学療法
前立腺癌に有効な殺細胞性抗癌薬にはドセタキセルやカバジタキセルがあるが、適応は内分泌療法が効かなくなった去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）や、転移を有する前立腺癌である。根治療法が可能な限局性癌の初期治療として行うものではない。
- ×c. PSA監視療法
PSA監視療法（監視療法、active surveillance）は、進行が遅く生命予後に影響しにくいと考えられる低リスク癌を対象に、PSA測定や再生検を定期的に行い、悪化の兆候が出た時点で根治療法に移る方法である。適応の目安は、Gleason score 6以下、PSA 10 ng/mL以下、臨床病期T2a以下、陽性コア数が少ない（2本以下など）ことである。本例はGleason score 8の高リスク癌で、両葉に癌があり陽性コアも3本あるため、適応外である。
- ○d. 前立腺全摘除術
前立腺と精嚢を一塊に摘出し、膀胱頸部と尿道を吻合する手術で、期待余命が長い（おおむね10年以上）限局性前立腺癌に対する標準的な根治療法である。58歳で全身状態に問題のない本例はよい適応である。高リスク例では骨盤リンパ節郭清を併せて行うことが多い。現在はロボット支援手術が広く行われている。術後の合併症として尿失禁と勃起障害が問題となる。
- ×e. 分子標的薬投与
本問の出題当時、前立腺癌に適応のある分子標的薬はなかった。現在は、BRCA遺伝子変異を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌に対してPARP阻害薬（オラパリブなど）が用いられるようになっている。ただし対象は転移・去勢抵抗性の進行癌であり、限局性癌の初期治療として用いることはない。したがって現在でも本例では不適切である。
Gleason score とグレードグループ
前立腺癌に特有の組織学的悪性度分類で、腺構造の乱れ方をパターン1～5で評価する（数字が大きいほど分化度が低い）。最も多いパターン（第1パターン）と2番目に多いパターン（第2パターン）を足し合わせてscore（2～10）とする。生検で実際に診断されるのはほぼ6以上である。現在はISUP（国際泌尿器病理学会）のグレードグループ（GG）も併用される。 ・GG1：3＋3＝6 ・GG2：3＋4＝7 ・GG3：4＋3＝7 ・GG4：4＋4＝8（3＋5、5＋3も含む） ・GG5：9～10 本例の4＋4はGG4で高悪性度にあたる。日本の取扱い規約上の「中分化」という表現にまどわされず、Gleason scoreでリスクを評価することが重要である。
PSAの意義
PSAは前立腺上皮から分泌される蛋白で、前立腺に特異的だが癌に特異的ではない。前立腺肥大症、前立腺炎、尿閉、直腸指診後などでも上昇する。4.0 ng/mLは異常と正常を分ける診断上のカットオフ値として扱われ、4～10 ng/mLのグレーゾーンでの癌の検出率は25～30%程度とされる。年齢階層別のカットオフ値を用いることもある。
前立腺癌の診断の流れ
PSA高値や直腸指診での硬結（典型的には石様硬）→ MRI（T2強調像での辺縁領域の低信号、拡散強調像での高信号）→ 経直腸または経会陰の系統的生検（10～12か所以上）で確定診断 → CT・骨シンチグラフィで病期を決定する。前立腺癌は骨転移（造骨性）を起こしやすい。
病期・リスク別の治療の概略
・低リスク限局癌：監視療法、前立腺全摘除術、放射線療法（小線源療法を含む） ・中間～高リスク限局癌：前立腺全摘除術、または放射線療法＋ADT ・局所進行癌：放射線療法＋長期ADTが中心 ・転移性癌：ADT（LH-RHアゴニスト／アンタゴニスト、抗アンドロゲン薬）が基本。近年は早期からアビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミドなどの新規ホルモン薬やドセタキセルを併用する。 ・去勢抵抗性前立腺癌：新規ホルモン薬、ドセタキセル、カバジタキセル、骨転移に対するラジウム223、BRCA変異例にはPARP阻害薬 ・高齢で余命が短い場合：限局癌でも監視や待機療法、ADT単独を選ぶことがある。
POINT
・限局性前立腺癌の治療は、PSA・Gleason score・臨床病期によるリスク分類と期待余命で決める。 ・Gleason score 8以上（GG4～5）は高リスクであり、PSA監視療法の適応はない。 ・期待余命が長い限局癌の根治療法は、前立腺全摘除術または放射線療法（高リスクではADTを併用）。 ・化学療法（ドセタキセルなど）やPARP阻害薬は、去勢抵抗性・転移性の進行癌に用いる。