StudyMed医師国家試験

「正常範囲」のカルシウムに潜む危機―肺扁平上皮癌患者の意識障害は、まず電解質から

第110回医師国家試験 A問題 第34問

国試問題にチャレンジ

第110回 A問題 第34問

62歳の男性。意識障害を主訴に来院した。1か月前から咳嗽が出現し,血痰を認めたため5日前に受診した。喫煙は40本/日を42年間。心臓ペースメーカ植込み術を受けている。初診時の血液所見:赤血球374万,Hb 11.1 g/dL,Ht 34%,白血球5,600,血小板14万。血液生化学所見:総蛋白6.0 g/dL,アルブミン2.5 g/dL,総ビリルビン0.6 mg/dL,AST 35 IU/L,ALT 38 IU/L,LD 552 IU/L(基準176~353),尿素窒素30 mg/dL,クレアチニン2.1 mg/dL,血糖96 mg/dL,Na 145 mEq/L,K 4.8 mEq/L,Cl 108 mEq/L,Ca 10.0mg/dL。心電図でQTc短縮を認めた。初診時の胸部エックス線写真(A)と喀痰細胞診のPapanicolaou染色標本(B)とを別に示す。精密検査目的で入院予約を行い帰宅を指示した。2日前から倦怠感,食欲不振,口渇および便秘が出現し,つじつまの合わない会話をするようになった。昨日からは呼びかけには反応するもののすぐに眠ってしまい,尿失禁も認めたため家族に付き添われて再度受診した。来院時,錯乱状態を示し,本人からの病歴聴取は困難であった。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。筋力低下,運動障害は明らかでない。身長168 cm,体重53 kg(最近6か月で6 kg減少)。体温36.8℃。脈拍80/分,整。血圧130/70 mmHg。呼吸数16/分。SpO2 93%(room air)。両側の胸部で呼吸音の減弱を認めた。  病態悪化の原因検索のため,まず行うべき検査はどれか。

第110回 A問題 第34問の問題画像
  1. a.髄液検査
  2. b.脳MRI検査
  3. c.心エコー検査
  4. d.血清電解質の再検査
  5. e.血清クレアチニンの再検査

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、肺癌が疑われる患者さんが意識障害を起こしたとき、最初に何を調べるかを問う問題だ。ポイントは、初診時の検査にすでに隠れていた手がかりに気づけるかどうか。そして、患者さんの背景が検査の選び方にどう影響するかも考えてほしい。まずは原疾患から。何が考えられるかな。
医学生医学生
喫煙指数が1,680と非常に高くて、血痰、肺門部の腫瘤影、喀痰細胞診で扁平上皮癌の細胞が出ているので、肺扁平上皮癌だと思います。
ドクタードクター
その通り。重喫煙、中枢側の発生、喀痰細胞診陽性は扁平上皮癌の典型的な組み合わせだ。体重減少や低アルブミン血症、LD上昇も進行癌による消耗を反映している。では、肺癌の患者さんが意識障害を起こしたら、何を鑑別に挙げる?
医学生医学生
まず脳転移を考えます。肺癌は脳転移が多いと講義で強調されていました。だから脳MRIかなと思ったんですが。
ドクタードクター
脳転移はもちろん大事な鑑別だね。でもほかにも、高カルシウム血症や低ナトリウム血症といった電解質異常、低血糖、感染症、DICに伴う頭蓋内出血などがある。今回は筋力低下や運動障害といった局所神経症状がはっきりしないことにも注目したい。それに、MRIにはこの患者さん特有の問題がある。
医学生医学生
心臓ペースメーカが入っていますね。強い磁場で誤作動やリードの発熱が起こる可能性があるので、原則MRIは撮れないんでしたっけ。
ドクタードクター
そう。最近は条件付きでMRIに対応した機種もあるけれど、その場合も機種の確認や設定変更、循環器医の立ち会いといった条件をそろえる必要があって、意識障害の初期検索として「まず」行う検査にはならない。脳転移を評価したいなら、頭部CTの方が現実的だね。では、初診時の血清カルシウム値をどう見る?
医学生医学生
10.0 mg/dLなので、正常上限くらいで問題ないように見えます。
ドクタードクター
そこが落とし穴なんだ。血清カルシウムの約40%はアルブミンと結合しているから、低アルブミン血症では総カルシウム値が実際より低く見える。補正式は「実測Ca+(4-アルブミン値)」。計算してみよう。
医学生医学生
アルブミンが2.5なので、10.0+1.5で11.5 mg/dLですね。すでに高カルシウム血症だったんですか。
ドクタードクター
その通り。しかも心電図でQTc短縮があった。これは高カルシウム血症に特徴的な所見で、裏付けになる。さらにBUNとクレアチニンの上昇も、高カルシウム血症による腎性尿崩症で多尿・脱水になり、腎血管も収縮して腎機能が落ちたと考えると説明がつく。
医学生医学生
その後の倦怠感、食欲不振、口渇、便秘から錯乱、傾眠に進んだ流れも、高カルシウム血症の症状そのものですね。CBTで「消化器・腎・中枢神経」の症状をセットで覚えました。
ドクタードクター
完璧だね。扁平上皮癌は副甲状腺ホルモン関連蛋白、PTHrPを産生して、骨吸収と腎でのカルシウム再吸収を高め、高カルシウム血症を起こしやすい。悪性腫瘍に伴う体液性高カルシウム血症と呼ばれる病態だ。だから正解は血清電解質の再検査。短時間・低侵襲で結果が出て、ナトリウムも同時に確認できるし、すぐに治療につながる。
医学生医学生
クレアチニンの再検査も意味がありそうに思えたんですが、違いますか。
ドクタードクター
腎機能が悪化している可能性はあるけれど、クレアチニン2.1程度で尿毒症による意識障害は考えにくいし、腎機能低下そのものが高カルシウム血症の結果と考えられる。根本原因であるカルシウムの評価を優先すべきなんだ。髄液検査は、発熱や髄膜刺激症状がなく、脳転移などの占拠性病変も否定されていない段階では脳ヘルニアの危険もあるので最初には行わない。心エコーは、血圧や脈拍が安定していて心原性の意識障害を疑う所見に乏しいから、今回の優先度は低い。
医学生医学生
肺癌の組織型ごとに腫瘍随伴症候群が違うのも、呼吸器内科の実習で質問された気がします。小細胞癌はSIADHでしたよね。
ドクタードクター
よく覚えているね。小細胞癌ではSIADHによる低ナトリウム血症、異所性ACTH産生によるCushing症候群、Lambert-Eaton筋無力症候群などが知られている。扁平上皮癌ではPTHrPによる高カルシウム血症、と対比して覚えておこう。なおPTHrPによる高カルシウム血症では、本来のPTH、つまりインタクトPTHは抑制されて低値になる。
医学生医学生
治療は生理食塩液の輸液とビスホスホネートですか。
ドクタードクター
そう。まず生理食塩液の大量輸液で脱水を補正してカルシウム排泄を促し、体液量が是正されたら必要に応じてループ利尿薬を併用する。ビスホスホネートの静注で骨吸収を抑えるけれど、効果が出るまで数日かかるので、即効性のあるカルシトニンをつなぎに使うことがある。重症で腎不全を伴えば透析も考える。高カルシウム血症クリーゼは急いで治療すべき救急病態だ。
医学生医学生
初診時の時点で補正カルシウムを計算していれば、帰宅させずに対応できたかもしれないということですね。
ドクタードクター
その通り。「正常範囲」に見える数字でも、アルブミンで補正してみる習慣が患者さんを守る。担癌患者の意識障害では、画像に走る前にまず血液で治せる原因を確かめよう。

まとめ

重喫煙者の肺門部腫瘤と喀痰細胞診から肺扁平上皮癌が考えられ、この組織型はPTHrPを産生して悪性腫瘍に伴う体液性高カルシウム血症を起こしやすいことが知られています。低アルブミン血症では総カルシウム値が低く見えるため補正Ca=実測Ca+(4-アルブミン値)で評価する必要があり、本例は初診時から補正値が11.5 mg/dLと高値で、QTc短縮もそれを裏付けていました。食欲不振・口渇・便秘から錯乱・傾眠への進行は高カルシウム血症の増悪に典型的で、まず血清電解質を再検査し、生理食塩液輸液やビスホスホネートなどの治療につなげます。ペースメーカ植込み患者では原則MRIが行えず、髄液検査は占拠性病変を否定する前には避けるなど、患者背景を踏まえた検査選択も重要です。担癌患者の意識障害では脳転移だけでなく、迅速に治療できる代謝性の原因をまず血液検査で確認する姿勢が求められます。

解答・解説

正解はdです

背景の整理

62歳の男性で、喫煙指数(1日本数×年数)は40×42=1,680と非常に高い重喫煙者である。1か月前からの咳嗽・血痰があり、初診時の胸部エックス線写真では肺門部に腫瘤影を認め、喀痰細胞診(Papanicolaou染色)では扁平上皮癌の細胞が確認される。重喫煙・中枢側(肺門部)発生・喀痰細胞診陽性という組み合わせは、肺扁平上皮癌の典型像である。6か月で6 kgの体重減少、低アルブミン血症(2.5 g/dL)、貧血、LD上昇も、進行した悪性腫瘍に伴う消耗を反映している。

初診時から存在した高カルシウム血症のサイン

初診時の血清Caは10.0 mg/dLと一見正常上限程度だが、Caの約40%はアルブミンと結合しているため、低アルブミン血症では総Ca値が実際より低く見える。Payneの補正式「補正Ca(mg/dL)=実測Ca+(4-アルブミン値)」を用いると、10.0+(4-2.5)=11.5 mg/dLとなり、すでに高カルシウム血症であった。心電図のQTc短縮も高カルシウム血症に特徴的な所見であり、これを裏付ける。さらに尿素窒素30 mg/dL、クレアチニン2.1 mg/dLの腎機能低下も、高カルシウム血症による腎性尿崩症(多尿)と脱水、腎血管収縮で説明できる。

今回の病態悪化

この数日で倦怠感、食欲不振、口渇、便秘が出現し、その後つじつまの合わない会話、傾眠、錯乱、尿失禁へと進行した。これらは高カルシウム血症の消化器症状(食欲不振・便秘・悪心)、腎症状(多尿による口渇・脱水)、中枢神経症状(集中力低下→錯乱→傾眠→昏睡)の典型的な流れである。発熱はなく感染を示唆する所見に乏しく、筋力低下・運動障害などの局所神経症状がないことは脳転移よりも代謝性脳症を考えさせる。 肺扁平上皮癌は副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)を産生して、腫瘍随伴症候群としての高カルシウム血症(悪性腫瘍に伴う体液性高カルシウム血症:HHM)を起こしやすい。

問われていること

肺癌患者の意識障害の鑑別には、脳転移・髄膜播種、電解質異常(高カルシウム血症、SIADHによる低ナトリウム血症)、低血糖、DICに伴う頭蓋内出血、感染症などが挙がる。本例では初診時から補正Ca高値とQTc短縮という手がかりがあり、症状の推移も高カルシウム血症の進行に合致する。高カルシウム血症クリシスは輸液やビスホスホネートなどで速やかに治療すべき救急病態であり、迅速かつ低侵襲に結果が得られる血清電解質(特にCa)の再検査をまず行う。

選択肢考察

  1. ×a.  髄液検査

    髄液検査は髄膜炎や癌性髄膜炎(髄膜播種)を疑う場合に行う。本例は発熱や髄膜刺激症状の記載がなく、症状経過は代謝性の原因で説明しやすい。また、腰椎穿刺は侵襲的であり、頭蓋内に占拠性病変(脳転移)が否定されていない段階では脳ヘルニアの危険もあるため、画像検査による確認なしに最初に行う検査ではない。

  2. ×b.  脳MRI検査

    肺癌は脳転移の頻度が高く、通常であれば脳MRIは重要な検査である。しかし本例は局所神経症状がなく、まず疑うべきは高カルシウム血症である。さらに心臓ペースメーカ植込み後の患者では、強い磁場によりペースメーカの誤作動やリードの発熱などが生じうるため、原則としてMRIは行えない。近年はMRI対応(条件付きMRI対応)のペースメーカもあるが、その場合も機種の確認、設定変更、循環器医の立ち会いなど所定の条件を満たして初めて撮像でき、意識障害の初期検索として「まず」行う検査ではない。脳転移を評価するなら頭部CT(造影)が現実的である。

  3. ×c.  心エコー検査

    心エコーは心不全、心タンポナーデ(癌性心膜炎)、感染性心内膜炎などの評価に用いる。本例は血圧130/70 mmHg、脈拍80/分・整と循環動態は安定しており、意識障害を心原性の低灌流や塞栓で説明する所見に乏しい。ペースメーカ植込み後であることから心機能評価の意義はあるが、今回の病態悪化の原因検索として最初に行う検査ではない。

  4. ○d.  血清電解質の再検査

    初診時の補正Caは11.5 mg/dLと高値で、QTc短縮も伴っていた。その後に出現した食欲不振・口渇・便秘から錯乱・傾眠への進行は、高カルシウム血症の増悪として典型的である。肺扁平上皮癌はPTHrP産生による高カルシウム血症を起こしやすい。血清Ca(アルブミンと合わせて補正Caを評価、可能ならイオン化Ca)を含む電解質の再検査は、短時間・低侵襲で結果が得られ、診断が確定すれば生理食塩液の大量輸液、ビスホスホネート、カルシトニンなどの治療に直結する。同時にNa(SIADHによる低ナトリウム血症の鑑別)も確認できる。

  5. ×e.  血清クレアチニンの再検査

    初診時からクレアチニン2.1 mg/dLと腎機能低下はあり、脱水の進行で悪化している可能性はある。しかし尿毒症で意識障害を来すほどの値ではなく、腎機能低下自体も高カルシウム血症(腎性尿崩症による脱水、腎血管収縮)の結果と考えられる。原因の根本である電解質(Ca)の評価が優先される。クレアチニンは電解質と同時に測定されることが多いが、病態悪化の原因検索としての主眼にはならない。

悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の機序

1. 体液性高カルシウム血症(HHM):腫瘍がPTHrPを産生し、骨吸収の亢進と腎尿細管でのCa再吸収亢進を起こす。悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の大部分を占める。肺扁平上皮癌、頭頸部・食道の扁平上皮癌、腎細胞癌、成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)などでみられる。血中PTH(インタクトPTH)は抑制され低値となる。 2. 局所性骨溶解性高カルシウム血症(LOH):多発性骨髄腫や乳癌の骨転移などで、腫瘍が局所で骨を破壊する。 3. 活性型ビタミンD(1,25(OH)2D)産生:一部の悪性リンパ腫。

高カルシウム血症の症状(目安:補正Ca 12 mg/dL以上で症状が出やすく、14 mg/dL以上は重症)

・中枢神経:倦怠感、集中力低下、錯乱、傾眠、昏睡 ・消化器:食欲不振、悪心・嘔吐、便秘、膵炎、消化性潰瘍 ・腎:多尿・口渇(腎性尿崩症)、脱水、腎機能低下、尿路結石 ・心:QT短縮、不整脈、ジギタリス中毒の増強

治療

1. 生理食塩液の大量輸液で脱水を補正し、Ca排泄を促す(体液量が是正された後、必要に応じてループ利尿薬を併用)。 2. ビスホスホネート(ゾレドロン酸など)静注で骨吸収を抑制する(効果発現に2〜4日)。 3. カルシトニンは即効性があるが効果は一過性で、つなぎとして用いる。 4. ビスホスホネートが使いにくい場合はデノスマブも選択肢となる。重症で腎不全を伴えば透析も考慮する。

肺癌の組織型と腫瘍随伴症候群

・扁平上皮癌:PTHrP産生による高カルシウム血症。肺門部(中枢型)に多く、喫煙と強く関連。 ・小細胞癌:SIADH(低ナトリウム血症)、異所性ACTH産生(Cushing症候群)、Lambert-Eaton筋無力症候群。 ・腺癌:肥大性肺性骨関節症、Trousseau症候群(凝固亢進)など。

POINT

・低アルブミン血症では補正Ca=実測Ca+(4-Alb)で評価する。本例は10.0+1.5=11.5 mg/dL。 ・QTc短縮は高カルシウム血症を示唆する。 ・肺扁平上皮癌+高カルシウム血症 → PTHrP産生(HHM)。インタクトPTHは低値。 ・高カルシウム血症の症状:口渇・多尿、食欲不振・便秘、錯乱・傾眠。 ・肺癌患者の意識障害では、脳転移だけでなく電解質異常(高Ca、低Na)をまず血液検査で確認する。 ・ペースメーカ植込み患者のMRIは原則不可(MRI対応機種でも所定条件下に限る)。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。