結節をつくるB細胞の正体―t(14;18)とBCL2が語る濾胞性リンパ腫
第110回医師国家試験 A問題 第33問
国試問題にチャレンジ
69歳の女性。リンパ節腫大の精査のため来院した。腹痛のため自宅近くの診療所を受診し，腹腔内のリンパ節腫大を指摘され紹介されて受診した。表在リンパ節は触知しない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球430万，Hb 13.3 g/dL，Ht 40％，白血球5,200（好中球65％，好酸球2％，単球6％，リンパ球27％），血小板21万。血液生化学所見：総蛋白6.6 g/dL，アルブミン3.5 g/dL，IgG 725 mg/dL（基準960～1,960），IgA 145 mg/dL（基準110～410），IgM 121 mg/dL（基準65～350），総ビリルビン0.5 mg/dL，AST 20 IU/L，ALT 25 IU/L，LD 471 IU/L（基準176～353），ALP 133 IU/L（基準115～359），尿素窒素18 mg/dL，クレアチニン0.6 mg/dL，尿酸8.0 mg/dL，血糖105 mg/dL。免疫血清学所見：CRP 0.1 mg/dL，可溶性IL-2受容体1,312 U/mL（基準122～496），HBs抗原陰性，HBs抗体陰性，HBc抗体陰性，HCV抗体陰性，HTLV-Ⅰ抗体陰性。全身造影CTでは，縦隔のリンパ節，傍大動脈リンパ節および腸間膜リンパ節の腫大を認めた。病型診断のために行った腸間膜リンパ節の生検組織のH-E染色標本を別に示す。生検組織からは染色体異常を認める。骨髄生検ではリンパ系腫瘍細胞の浸潤がみられる。 染色体異常はどれか。
- a.t（8；14）
- b.t（8；21）
- c.t（9；22）
- d.t（14；18）
- e.t（15；17）
対話形式の解説
ドクター
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LDや可溶性IL-2受容体が上昇し炎症反応に乏しい多発リンパ節腫大は悪性リンパ腫を疑わせ、生検で腫瘍細胞が結節（濾胞）状に密に増殖していれば濾胞性リンパ腫と診断できます。濾胞性リンパ腫の大部分では、14番染色体の免疫グロブリン重鎖遺伝子と18番染色体のBCL2が結合するt(14;18)を認め、抗アポトーシス蛋白BCL2の過剰発現によって胚中心B細胞が蓄積します。t(8;14)はMYC過剰発現によるBurkittリンパ腫、t(9;22)は慢性骨髄性白血病、t(8;21)は急性骨髄性白血病M2、t(15;17)は急性前骨髄球性白血病に特徴的で、マントル細胞リンパ腫のt(11;14)などと合わせて整理しておくとよいでしょう。濾胞性リンパ腫は低悪性度ながら進行期で見つかることが多く、経過中の形質転換にも注意が必要です。転座を「どの遺伝子が過剰に働くか」で理解することは、病態・治療標的の理解にも直結します。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
69歳の女性が、腹痛を契機に腹腔内リンパ節腫大を指摘されて受診した。表在リンパ節は触れず、肝脾腫もない。血算は正常範囲で、末梢血に異常細胞の記載はない。生化学ではLD 471 IU/Lと上昇し、尿酸も8.0 mg/dLと高値で、腫瘍細胞の増殖・代謝亢進を示唆する。IgGは725 mg/dLと低下しており、B細胞系腫瘍に伴う正常免疫グロブリン産生の低下と考えられる。CRPは0.1 mg/dLと炎症反応はほとんどなく、感染症や膠原病によるリンパ節腫大は考えにくい。可溶性IL-2受容体（sIL-2R：活性化リンパ球から放出されるIL-2受容体α鎖で、悪性リンパ腫の腫瘍量の目安となる）は1,312 U/mLと高値である。HBV・HCV・HTLV-Ⅰ（成人T細胞白血病・リンパ腫の原因ウイルス）関連の検査はいずれも陰性で、ウイルス関連リンパ腫を示唆する所見はない。
診断へのプロセス
造影CTでは縦隔、傍大動脈、腸間膜と、横隔膜の上下にまたがる広範なリンパ節腫大を認める。無痛性・多発性のリンパ節腫大、LD・sIL-2Rの上昇、炎症反応に乏しい点から悪性リンパ腫が強く疑われる。腸間膜リンパ節生検のH-E染色では、腫瘍性のリンパ球が大小の結節（濾胞様構造）を作って密に増殖しており、リンパ節の正常構造が置き換えられている。この濾胞性（結節性）増殖パターンから濾胞性リンパ腫と診断できる。発熱・盗汗・体重減少といった全身症状（B症状）の記載がなく、緩徐進行性（低悪性度）の経過であることも濾胞性リンパ腫に合致する。さらに骨髄に腫瘍細胞浸潤があることから、Ann Arbor分類ではリンパ節外臓器へのびまん性浸潤としてⅣ期に相当する。
問われていること
濾胞性リンパ腫に特徴的な染色体異常を選ぶ問題である。濾胞性リンパ腫の大部分（約80〜90％）で、14番染色体上の免疫グロブリン重鎖遺伝子（IGH）と18番染色体上のBCL2遺伝子が転座するt(14;18)(q32;q21)を認める。
選択肢考察
- ×a. t（8；14）
8番染色体のMYC遺伝子が14番染色体のIGH遺伝子と融合する転座で、Burkittリンパ腫に特徴的である（ほかにt(2;8)、t(8;22)の変異型もある）。MYCの過剰発現により細胞増殖が極めて速く、病理ではマクロファージが散在する「星空像（starry sky）」を示す高悪性度リンパ腫であり、本例の濾胞性の増殖像・緩徐な経過とは合わない。Burkitt型の成熟B細胞性急性リンパ性白血病でもみられる。
- ×b. t（8；21）
RUNX1（AML1）とRUNX1T1（ETO）の融合遺伝子を生じる転座で、急性骨髄性白血病（AML）、主にFAB分類M2（分化型骨髄芽球性白血病）にみられる。AMLの中では予後良好群に属する。骨髄系腫瘍の異常であり、リンパ腫の本例とは無関係である。
- ×c. t（9；22）
フィラデルフィア（Ph）染色体を形成する転座で、BCR-ABL1融合遺伝子によりチロシンキナーゼが恒常的に活性化される。慢性骨髄性白血病（CML）のほぼ全例と、成人急性リンパ性白血病（ALL）の一部（成人ALLの約20〜30％）にみられ、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬の標的となる。濾胞性リンパ腫の特徴的異常ではない。
- ○d. t（14；18）
14番染色体のIGH遺伝子のエンハンサー支配下に18番染色体のBCL2遺伝子が移動し、抗アポトーシス蛋白BCL2が過剰に発現する。これにより本来アポトーシスで除かれるはずの胚中心B細胞が生き残って蓄積し、ゆっくり増殖する濾胞性リンパ腫が生じる。濾胞性リンパ腫の約80〜90％にみられ、本例の病理像・臨床像に合致する。なお、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の一部（濾胞性リンパ腫からの組織学的形質転換例など）でも検出される。
- ×e. t（15；17）
PML-RARA融合遺伝子を生じる転座で、急性前骨髄球性白血病（APL、FAB分類M3）に特徴的である。播種性血管内凝固（DIC）を高率に合併し、全トランス型レチノイン酸（ATRA）による分化誘導療法や亜ヒ酸が有効である。リンパ系腫瘍ではない。
濾胞性リンパ腫の概要
胚中心B細胞に由来する低悪性度（indolent）B細胞リンパ腫で、日本では非Hodgkinリンパ腫の中でDLBCLに次いで多い。中高年に多く、全身の無痛性リンパ節腫大で発見されることが多い。進行は年単位と緩徐であるが、診断時にはⅢ〜Ⅳ期の進行期で見つかることが多く、骨髄浸潤も高頻度である。 ・免疫形質：CD20陽性、CD10陽性、BCL2陽性（反応性濾胞過形成ではBCL2陰性であり、鑑別に有用）、CD5陰性。 ・病理：腫瘍性濾胞が密在し、中心細胞（小型の切れ込み核の細胞）と中心芽細胞（大型細胞）の割合でグレード1〜3に分ける。 ・治療：低腫瘍量で無症状なら経過観察（watchful waiting）も選択肢。治療が必要な場合はリツキシマブ（抗CD20抗体）を含む化学療法（ベンダムスチン併用など）を行う。限局期は放射線療法の対象となる。 ・経過中にDLBCLなど高悪性度リンパ腫へ形質転換することがあり、急速なリンパ節増大やLD上昇が手がかりとなる。
リンパ腫・白血病の代表的な染色体異常
・t(14;18)：濾胞性リンパ腫（IGH-BCL2） ・t(11;14)：マントル細胞リンパ腫（IGH-CCND1、サイクリンD1過剰発現）。多発性骨髄腫の一部でもみられる。 ・t(8;14)：Burkittリンパ腫（MYC-IGH） ・t(11;18)：MALTリンパ腫（API2-MALT1） ・t(2;5)：ALK陽性未分化大細胞型リンパ腫（NPM-ALK） ・t(9;22)：CML、一部のALL（BCR-ABL1） ・t(8;21)：AML M2（RUNX1-RUNX1T1） ・t(15;17)：APL M3（PML-RARA） ・inv(16)：AML M4Eo（CBFB-MYH11）
Ann Arbor分類（概略）
Ⅰ期：1つのリンパ節領域。Ⅱ期：横隔膜の同側にある2つ以上のリンパ節領域。Ⅲ期：横隔膜の両側のリンパ節領域。Ⅳ期：骨髄・肝などリンパ節外臓器へのびまん性浸潤。B症状（38℃以上の発熱、盗汗、6か月で10％以上の体重減少）の有無でA/Bを付記する。
POINT
・濾胞性リンパ腫＝t(14;18)、IGH-BCL2、BCL2過剰発現によるアポトーシス抑制。 ・低悪性度で緩徐進行だが、診断時は進行期・骨髄浸潤例が多い。 ・病理では腫瘍性濾胞の密在。免疫染色でCD10陽性・BCL2陽性。 ・悪性リンパ腫の腫瘍マーカー的指標として可溶性IL-2受容体、LDが上昇する。 ・染色体異常と疾患の組み合わせ（t(8;14)Burkitt、t(11;14)マントル細胞、t(9;22)CML、t(8;21)AML M2、t(15;17)APL）はセットで覚える。