薬剤師の突然の低血糖―「そのインスリンはどこから来たか」を見抜く2つの検査

所見の整理

・32歳女性、職業は病院の薬剤師。夕方、職場で急に倒れ、呼びかけに反応しない意識障害を呈した。昼過ぎまでは元気であった。 ・2年前からBasedow病で内服治療中である。1週前のFT4（遊離サイロキシン）は基準範囲内、体重は発症前より増え、甲状腺腫も触れない。甲状腺機能はよくコントロールされていると判断できる。 ・脈拍104/分の頻脈と全身の著明な発汗がある。 ・簡易血糖測定で測定感度以下の低血糖であり、ブドウ糖静注で速やかに覚醒した。

診断のプロセス

低血糖による症状があり、そのとき血糖が低く、ブドウ糖投与で症状が改善するという Whipple の3徴を満たしており、意識障害の原因は低血糖と判断できる。頻脈と発汗は、低血糖に対してアドレナリンなどが分泌される交感神経症状である。 糖尿病の治療を受けていない人に起きた重い低血糖では、原因として次のものを考える。 ・インスリノーマ（膵β細胞由来のインスリン産生腫瘍） ・インスリン自己免疫症候群（インスリンに対する自己抗体が原因） ・外因性インスリンや経口血糖降下薬（スルホニル尿素薬など）の自己投与・誤用（薬剤性・詐病性低血糖） ・副腎不全、下垂体機能低下症、重症肝障害・腎障害、アルコールなど 本例では次の2点が鍵となる。 1. Basedow病で治療中であり、抗甲状腺薬のチアマゾール（メチマゾール）を内服している可能性が高い。チアマゾールのようにSH基（スルフヒドリル基）をもつ薬剤は、インスリン自己免疫症候群の誘因として知られている。Basedow病という自己免疫疾患を背景にもつことも発症しやすさにかかわる。 2. 職業が薬剤師で、インスリン製剤や血糖降下薬を入手しやすい立場にある。したがって外因性インスリンの自己注射も鑑別に挙げなければならない。

設問の考え方

低血糖発作時に採取した血液でインスリンを測定するだけでは、「インスリンが多い」ことはわかっても、それが体内由来か体外由来か、自己抗体によるものかは区別できない。そこで、内因性インスリン分泌の指標となるCペプチドと、インスリン自己免疫症候群を診断するための抗インスリン抗体を同じ検体で追加測定する。低血糖の瞬間の検体は後から得られないため、ブドウ糖投与前に採血しておくことが重要である。

低血糖時のインスリン・Cペプチドによる鑑別

・インスリン高値、Cペプチド高値: インスリノーマ、スルホニル尿素薬・グリニド薬の服用、インスリン自己免疫症候群（ただしインスリン値がCペプチドに比べて著しく高くなる） ・インスリン高値、Cペプチド低値: 外因性インスリンの投与（自己注射、誤投与など） ・インスリン低値: 副腎不全、下垂体機能低下症、重症肝障害、腎不全、アルコール、インスリン様成長因子Ⅱを産生する膵外腫瘍など スルホニル尿素薬の服用が疑われる場合は、血中・尿中の薬物スクリーニングも行う。

インスリン自己免疫症候群

・インスリン投与歴がないのにインスリン自己抗体が出現する。1970年に平田幸正により報告され、日本人を含む東アジア人に多い。 ・誘因: SH基をもつ薬剤（チアマゾール、α-メルカプトプロピオニルグリシン〈チオプロニン〉、グルタチオン、α-リポ酸など）。 ・遺伝的背景: HLA-DR4（DRB1*04:06）との強い関連。 ・Basedow病、関節リウマチなど他の自己免疫疾患の合併が多い。 ・病態: 抗体に結合したインスリンが不適切なタイミングで遊離し、食後数時間後などに低血糖を起こす。食直後にはむしろ高血糖となることもある。 ・検査: 血中インスリン値（総インスリン）が著しく高値となり、抗インスリン抗体が陽性となる。 ・治療: 原因薬剤の中止、少量頻回食。自然に軽快することが多いが、重症例ではステロイドを用いる。

インスリノーマ

・膵β細胞由来の腫瘍で、多くは良性・単発であるが、多発性内分泌腫瘍症1型〈MEN1〉に合併すると多発しやすい。 ・空腹時や運動後の低血糖が特徴で、体重増加を伴うことがある。 ・診断には絶食試験が用いられ、低血糖時にインスリンとCペプチドが抑制されないことを確認する。局在診断には造影CT、超音波内視鏡、選択的動脈内カルシウム注入試験などを用いる。

低血糖症状

・交感神経症状: 発汗、動悸・頻脈、手指振戦、不安感 ・中枢神経症状: 意識障害、異常行動、けいれん、昏睡