閉経したはずの卵巣がエストロゲンを出す―コーヒー豆の核が示す顆粒膜細胞腫

所見の整理

・53歳女性。50歳で閉経し、3か月前から少量の不正性器出血がある（閉経後出血）。 ・内診：子宮は鶏卵大、右付属器は手拳大に腫大。閉経後の子宮は通常萎縮して小さくなるので、鶏卵大の大きさが保たれていることはエストロゲンの作用が続いていることを示唆する。 ・内分泌検査：エストラジオール 270 pg/mL と、閉経後の基準（20以下）を大きく超える高値。一方で FSH は測定感度未満（0.1未満）、LH も 4.8 mIU/mL と、閉経後に期待される高値（ゴナドトロピンは閉経後に上昇する）がみられない。これは、多量のエストロゲンによる負のフィードバックで下垂体からのゴナドトロピン分泌が抑えられているためである。プロゲステロンは低く、排卵に伴う黄体からの分泌ではない。 ・腫瘍マーカー：CA19-9 が 40 U/mL とわずかに高いが、CEA と CA125 は正常である。CA19-9 は良性疾患でも軽度上昇しうるため、これだけで上皮性の癌とは判断できない。 ・子宮内膜は肥厚しており、生検で子宮内膜増殖症。プロゲステロンによる拮抗を受けないエストロゲンの持続的な刺激（unopposed estrogen）によって内膜が増殖したと考えられ、これが不正出血の原因である。

診断の考え方

閉経後の女性に、(1) 付属器腫瘤、(2) 閉経後としては異常なエストロゲン高値とゴナドトロピンの抑制、(3) エストロゲン作用による子宮内膜増殖症と不正出血がそろっており、エストロゲンを産生する卵巣腫瘍が強く疑われる。エストロゲン産生卵巣腫瘍の代表は、性索間質性腫瘍に属する顆粒膜細胞腫と莢膜細胞腫である。 H-E 染色標本では、小型で均一な腫瘍細胞が充実性・びまん性に増殖している。核には縦に溝がある「コーヒー豆様の核（核溝）」がみられ、好酸性の無構造物質を中心として腫瘍細胞がロゼット状に並ぶ Call-Exner 小体が認められる。これらは成人型顆粒膜細胞腫に特徴的な組織所見である。臨床所見と組織所見を合わせて、顆粒膜細胞腫と診断する。

卵巣腫瘍の組織学的分類（主なもの）

・上皮性腫瘍：漿液性、粘液性、類内膜、明細胞など。卵巣腫瘍の大部分を占める。 ・性索間質性腫瘍：顆粒膜細胞腫、莢膜細胞腫、線維腫、Sertoli-Leydig 細胞腫など。ホルモンを産生するものが多い。 ・胚細胞腫瘍：成熟嚢胞性奇形腫、未熟奇形腫、ディスジャーミノーマ、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌など。若年者に多い。 ・転移性腫瘍：Krukenberg 腫瘍など。

ホルモン産生卵巣腫瘍と腫瘍マーカー

・エストロゲン産生：顆粒膜細胞腫、莢膜細胞腫（莢膜細胞腫は閉経後に多く、ほとんどが良性）。 ・アンドロゲン産生：Sertoli-Leydig 細胞腫（男性化徴候：多毛、声の低音化、陰核肥大など）。 ・hCG：絨毛癌、一部のディスジャーミノーマ。 ・AFP：卵黄嚢腫瘍、未熟奇形腫の一部。 ・LDH：ディスジャーミノーマ。 ・CA125：漿液性癌などの上皮性癌。CA19-9・CEA：粘液性腫瘍。

顆粒膜細胞腫

・成人型（大部分）と若年型に分けられる。成人型では FOXL2 遺伝子の変異がほぼ全例にみられる。 ・症状：エストロゲン作用による閉経後出血・子宮内膜増殖症・子宮体癌の合併、性成熟期の月経異常。若年型では思春期早発症を起こすことがある。腫瘍の破裂による腹腔内出血で急な腹痛を起こすこともある。 ・組織：コーヒー豆様の核溝、Call-Exner 小体。免疫染色ではインヒビンが陽性になる。 ・治療：手術が基本である。晩期再発があるため長期のフォローアップが必要である。

エストロゲン高値とゴナドトロピン

閉経後は卵巣からのエストロゲン分泌が減って負のフィードバックが外れるため、FSH・LH は高くなるのが普通である。閉経後なのにエストロゲンが高くゴナドトロピンが低い場合は、自律的なエストロゲン産生源（産生腫瘍や外からの投与）を考える。