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喘息の先に待つ血管炎―しびれと好酸球が告げる好酸球性多発血管炎性肉芽腫症

第108回医師国家試験 I問題 第44問

国試問題にチャレンジ

第108回 I問題 第44問

52歳の男性。持続する喘鳴，手足のしびれ感および発熱を主訴に来院した。2年前から喘鳴が出現し，気管支喘息と診断され自宅近くの診療所で治療を継続している。3か月前から四肢のしびれ感が出現した。四肢のしびれ感が増強するとともに2週前から発熱を繰り返すようになったため紹介入院となった。喫煙歴はない。ペットは飼育していない。粉塵吸入歴はない。体温38.6℃。脈拍112/分，整。血圧140/90 mmHg。呼吸数24/分。四肢末梢に軽度の表在・深部感覚の低下を認める。尿所見：蛋白（－），糖（－），ケトン体（－），潜血（－），沈渣に白血球を認めない。血液所見：赤血球488万，Hb 14.1 g/dL，Ht 42％，白血球17,600（桿状核好中球2％，分葉核好中球53％，好酸球30％，好塩基球1％，単球1％，リンパ球13％），血小板28万。血液生化学所見：総蛋白6.7 g/dL，アルブミン3.9 g/dL，クレアチニン0.7 mg/dL，Na 139 mEq/L，K 4.2 mEq/L，Cl 101 mEq/L。免疫血清学所見：CRP 12 mg/dL，β-D-グルカン3.3 pg/mL（基準10以下），抗好中球細胞質抗体PR3-ANCA 10 EU/mL未満（基準10未満），MPO-ANCA 90 EU/mL（基準20未満），IgE 2,180 IU/mL（基準250未満）。動脈血ガス分析（鼻カニューラ3 L/分酸素投与下）：pH 7.37，PaCO2 45 Torr，PaO2 65 Torr，HCO3－ 25 mEq/L。胸部エックス線写真（A）と肺野条件の胸部単純CT（B）とを別に示す。 　最も考えられるのはどれか。

第108回 I問題 第44問の問題画像
  1. a.過敏性肺炎
  2. b.Goodpasture症候群
  3. c.アレルギー性気管支肺アスペルギルス症
  4. d.多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉〈granulomatosis with polyangiitis〉
  5. e.アレルギー性肉芽腫性血管炎〈Churg-Strauss症候群〉
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、気管支喘息の治療中に全身症状が加わってきた患者さんの診断問題だ。着眼点は「喘息」「好酸球」「血管炎を思わせる症状」の3つがそろっているかどうか。まず、成人になってから喘息が出て、数年後に手足のしびれと発熱が出てきた、という経過をどう捉える？
医学生医学生
喘息が悪化しただけではなさそうですね。しびれは神経の病気が別に起きているように見えます。
ドクタードクター
いい視点だね。四肢末梢の感覚低下は末梢神経障害で、血管炎では神経を養う細い血管が侵されて多発単神経炎が起こり、それが進むと左右対称のしびれのように見えることもある。そこに反復する発熱と強い炎症反応が加わっている。次に血液検査で目を引くのはどこかな。
医学生医学生
好酸球30％です。白血球17,600なので、計算すると5,000/μLを超えていますね。
ドクタードクター
その通り、約5,300/μLで高度の好酸球増多だ。IgEも著明に高く、MPO-ANCAが陽性。画像では両肺の末梢側に淡いすりガラス影から浸潤影が散らばっていて、好酸球の肺浸潤として説明できる。喘息、著明な好酸球増多、血管炎症状がそろえば、まず考えるのはアレルギー性肉芽腫性血管炎、現在の名称でいう好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、EGPAだ。
医学生医学生
旧称のChurg-Strauss症候群は免疫の講義で聞きました。でも、喘息と好酸球増多とIgE高値なら、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症も当てはまりませんか。
ドクタードクター
そこが最大の落とし穴だね。ABPAも喘息患者に多く、好酸球増多とIgE高値は共通している。違いは、ABPAは気道に定着したアスペルギルスへのアレルギー反応であって、全身性の血管炎ではないこと。中枢性気管支拡張や粘液栓、移動する肺浸潤影が特徴で、しびれのような末梢神経障害は通常起こらず、ANCAも陰性だ。
医学生医学生
つまり、しびれとMPO-ANCAという血管炎の要素が加わっていることが決め手なんですね。
ドクタードクター
そういうこと。次に、同じANCA関連血管炎の多発血管炎性肉芽腫症はどうだろう。
医学生医学生
上気道、肺、腎のELKが特徴で、PR3-ANCAでしたよね。CBTの前に語呂で覚えました。
ドクタードクター
よく覚えているね。鼻出血や鞍鼻のような上気道症状、肺の結節や空洞、腎炎が主な病変で、PR3-ANCA陽性が多い。日本ではMPO-ANCA陽性例も少なくないけれど、今回は上気道症状も空洞も腎炎もなく、喘息と好酸球増多はGPAらしくない。
医学生医学生
Goodpasture症候群は肺と腎の病気なので、尿所見が正常な時点で考えにくいですか。
ドクタードクター
そう。抗GBM抗体によって肺胞出血と急速進行性糸球体腎炎が起こる病気だから、貧血も血尿もない今回とは合わない。過敏性肺炎は、カビや鳥の羽毛などの抗原を繰り返し吸い込んで起こる間質性肺炎だけど、曝露歴がないうえ、好酸球増多や神経障害、ANCA陽性を説明できない。
医学生医学生
喘息と好酸球増多だけでは絞れなくて、そこに血管炎の所見が重なってはじめてEGPAと言える、ということですね。
ドクタードクター
その通り。典型的には、喘息やアレルギー性鼻炎が先行し、次に好酸球増多と組織への好酸球浸潤、最後に血管炎症状という順に進む。病理では好酸球の浸潤が目立つ壊死性血管炎と、血管の外の肉芽腫が特徴だ。
医学生医学生
MPO-ANCAは、EGPAならほぼ陽性になるんですか。
ドクタードクター
いい質問だ。陽性率はおよそ3〜5割程度とされていて、陰性でも否定はできない。ANCA陽性例では腎炎や多発単神経炎などの血管炎症状が、陰性例では心筋障害や肺浸潤など好酸球浸潤による症状が目立つ傾向がある。特に心病変は予後を左右するから、診断したら心臓の評価を忘れないこと。
医学生医学生
治療はステロイドが中心でしょうか。
ドクタードクター
副腎皮質ステロイドが基本で、心臓や消化管、中枢神経などの重要臓器障害がある重症例では、シクロホスファミドなどの免疫抑制薬を併用する。難治例や再発例では抗IL-5抗体のメポリズマブが使われ、ステロイドで改善しにくい神経障害には免疫グロブリン大量静注療法を行うこともある。外来で喘息を診ていて、好酸球がどんどん増える、しびれが出てきた、という変化に気づけるかどうかが早期診断のカギだよ。

まとめ

成人発症の気管支喘息が先行し、著明な好酸球増多に発熱や多発単神経炎などの血管炎症状が加われば、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称アレルギー性肉芽腫性血管炎〈Churg-Strauss症候群〉）を考えます。IgE高値やMPO-ANCA陽性、好酸球性の肺浸潤影は診断を支持しますが、MPO-ANCAの陽性率は3〜5割程度で、陰性でも否定はできません。喘息・好酸球増多・IgE高値はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症とも共通するため、血管炎症状の有無が鑑別の決め手となり、上気道・肺・腎病変とPR3-ANCAが目立つ多発血管炎性肉芽腫症、抗GBM抗体による肺腎症候群であるGoodpasture症候群とも区別します。治療は副腎皮質ステロイドが基本で、重症例では免疫抑制薬を併用し、難治例には抗IL-5抗体も用いられます。喘息患者の経過中に現れるしびれや好酸球増多を見逃さない視点は、ANCA関連血管炎全体を整理するうえでも役立ちます。

解答・解説

正解はeです

所見の整理

・背景：2年前から気管支喘息として治療中である。成人になってから発症した喘息である点が重要である。 ・神経：3か月前から四肢のしびれがあり、四肢末梢の表在・深部感覚が低下している。末梢神経障害（血管炎による多発単神経炎が進行したものなど）を考える。 ・全身炎症：2週前からの反復する発熱、CRP 12 mg/dL、白血球17,600と強い炎症反応がある。 ・好酸球：白血球17,600の30％、すなわち好酸球数は約5,300/μLと著明に増加している（一般に500/μLを超えると好酸球増多、1,500/μL以上は高度とされる）。 ・免疫学的所見：IgE 2,180 IU/mLと高値、MPO-ANCA 90 EU/mLと陽性、PR3-ANCAは陰性である。 ・β-D-グルカンは基準範囲内で、深在性真菌症を示す所見はない。 ・腎：尿蛋白・潜血は陰性、クレアチニン0.7 mg/dLと、腎炎を示す所見はない。 ・呼吸：酸素3 L/分投与下でPaO2 65 Torrと低酸素血症がある。胸部エックス線写真とCTでは、両側肺野の末梢側に淡いすりガラス影～浸潤影が散在している。 ・喫煙歴、ペット飼育歴、粉塵吸入歴はなく、特定の吸入抗原への曝露は明らかでない。

診断へのプロセス

「気管支喘息＋著明な好酸球増多＋血管炎による症状（発熱、末梢神経障害）」の三つがそろえば、まずアレルギー性肉芽腫性血管炎（現在の正式名称は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA。旧称Churg-Strauss症候群）を考える。典型的には、先行する喘息やアレルギー性鼻炎の数年後に好酸球増多が生じ、その後に血管炎症状が出現する。 IgE高値やMPO-ANCA陽性はこの診断を支持し、肺の浸潤影は好酸球性の肺浸潤として説明できる。 喘息・好酸球増多・IgE高値という共通点をもつアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）が重要な鑑別となるが、ABPAでは末梢神経障害のような全身性血管炎の症状は通常みられず、ANCAも陰性である。

設問の考え方

喘息と好酸球増多があるだけではABPAや好酸球性肺炎とも区別できない。そこに「多発単神経炎（しびれ）」「発熱などの全身炎症」「MPO-ANCA陽性」という血管炎の要素が加わることが、EGPAを選ぶ決め手となる。

選択肢考察

  1. ×a.  過敏性肺炎

    過敏性肺炎は、カビ（夏型過敏性肺炎のトリコスポロンなど）、鳥の羽毛や糞、粉塵などの抗原を繰り返し吸入することで起こるⅢ型・Ⅳ型アレルギー性の間質性肺炎である。発熱や咳嗽、呼吸困難を生じ、画像ではびまん性の小葉中心性粒状影やすりガラス影を示す。本例ではペット・粉塵などの抗原曝露歴がなく、末梢神経障害や著明な好酸球増多、ANCA陽性といった所見も説明できないため考えにくい。

  2. ×b.  Goodpasture症候群

    Goodpasture症候群（抗糸球体基底膜〈GBM〉抗体病）は、肺胞と糸球体の基底膜に共通するⅣ型コラーゲンに対する自己抗体により、肺胞出血（血痰・喀血、貧血）と急速進行性糸球体腎炎を来す疾患である。診断には抗GBM抗体の検出が重要である。本例は貧血がなく、尿蛋白・潜血陰性、クレアチニン正常で腎炎所見がないうえ、喘息や好酸球増多を伴う点も合わない。

  3. ×c.  アレルギー性気管支肺アスペルギルス症

    ABPAは、気道に定着したAspergillusに対するⅠ型・Ⅲ型アレルギー反応による疾患で、喘息患者に多い。喘息、好酸球増多、総IgE高値は本例と共通する。しかしABPAの主な所見は、中枢性気管支拡張、粘液栓（喀痰中の褐色の粘液栓子）、移動性の肺浸潤影であり、診断にはアスペルギルス特異的IgEや沈降抗体（特異的IgG）の検出が用いられる。末梢神経障害などの全身性血管炎の症状は伴わず、ANCAも陰性であるため、本例には合わない。

  4. ×d.  多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉〈granulomatosis with polyangiitis〉

    多発血管炎性肉芽腫症（GPA）は、上気道（E：鼻・副鼻腔・中耳。膿性鼻漏、鼻出血、鞍鼻など）、肺（L：結節影・空洞形成）、腎（K：壊死性半月体形成性糸球体腎炎）を主な病変とする壊死性肉芽腫性血管炎である。PR3-ANCAが陽性となることが多い（わが国ではMPO-ANCA陽性例も少なくない）。本例は上気道症状や肺の結節・空洞、腎炎所見がなく、PR3-ANCA陰性であり、喘息と著明な好酸球増多を伴う点もGPAらしくない。

  5. ○e.  アレルギー性肉芽腫性血管炎〈Churg-Strauss症候群〉

    成人発症の気管支喘息が先行し、著明な好酸球増多（約5,300/μL）、IgE高値を伴い、さらに発熱と四肢の末梢神経障害という血管炎症状が出現している。MPO-ANCA陽性、肺の浸潤影も矛盾しない。臨床経過と検査所見のいずれも本症（現在の名称は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症：EGPA）に典型的であり、最も考えられる。

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の概要

・2012年のChapel Hill会議の分類で、アレルギー性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss症候群）から名称が変更された。小型血管を主に侵すANCA関連血管炎の一つである。 ・病理学的には、好酸球の著明な浸潤を伴う壊死性血管炎と血管外肉芽腫が特徴である。 ・典型的な経過：①気管支喘息・アレルギー性鼻炎（副鼻腔炎）の先行 → ②末梢血好酸球増多と好酸球性組織浸潤（好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎など） → ③血管炎症状（発熱、体重減少、多発単神経炎、紫斑、消化管出血・潰瘍、関節痛・筋痛、心筋障害など）。 ・多発単神経炎は頻度の高い症状であり、手足のしびれや下垂足などで発症することがある。 ・心病変（心筋炎、心不全など）は予後を左右する重要な合併症である。 ・MPO-ANCAは全例で陽性になるわけではなく、陽性率はおよそ3～5割程度とされる。ANCA陽性例は腎炎・多発単神経炎などの血管炎症状が、陰性例は心筋障害や肺浸潤などの好酸球浸潤による症状が目立つ傾向がある。

診断の目安

米国リウマチ学会の1990年分類基準では、①喘息、②好酸球増多（白血球の10％超）、③単神経炎または多発神経炎、④移動性・一過性の肺浸潤影、⑤副鼻腔の異常、⑥血管外への好酸球浸潤（生検）の6項目中4項目以上で分類する。わが国の厚生労働省の診断基準も、喘息・アレルギー性鼻炎の先行、好酸球増多、血管炎症状を主要項目としている。本例は①②③④を満たす。

治療

・副腎皮質ステロイドが基本である。心・消化管・中枢神経・腎などの重要臓器障害を伴う重症例ではシクロホスファミドなどの免疫抑制薬を併用する。 ・難治例や再発例では、抗IL-5抗体であるメポリズマブが用いられる。ステロイド抵抗性の神経障害に対して免疫グロブリン大量静注療法が用いられることもある。

ANCA関連血管炎の整理

・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：MPO-ANCA。腎炎（急速進行性糸球体腎炎）と肺胞出血・間質性肺炎。肉芽腫なし。 ・多発血管炎性肉芽腫症（GPA）：主にPR3-ANCA。上気道・肺・腎の三つが主病変で、壊死性肉芽腫を伴う。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）：MPO-ANCA（陽性率は3～5割程度）。喘息と好酸球増多が特徴。 ・結節性多発動脈炎、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、川崎病などはANCA陰性の血管炎である。

POINT

・「喘息＋著明な好酸球増多＋血管炎症状（発熱、多発単神経炎、紫斑など）」→ 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）。 ・EGPAではIgE高値、MPO-ANCA陽性（陽性率は3～5割程度）を伴うことがある。 ・ABPAも喘息・好酸球増多・IgE高値を示すが、血管炎症状を欠き、中枢性気管支拡張・粘液栓が特徴で、ANCAは陰性である。 ・GPAは上気道・肺・腎の病変とPR3-ANCA、MPAは腎炎・肺胞出血とMPO-ANCAが特徴である。 ・Goodpasture症候群は抗GBM抗体による肺胞出血＋急速進行性糸球体腎炎である。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。