肺と腎が同時に傷むとき―MPO-ANCAが告げる顕微鏡的多発血管炎の行く末
第118回医師国家試験 D問題 第71問
国試問題にチャレンジ
72歳の男性。咳嗽と食思不振を主訴に来院した。約1か月前から咳嗽と食思不振が出現し改善しないため受診した。1か月間で体重が3kg減少している。意識は清明。身長168cm，体重62kg。体温37.2℃。脈拍92/分，整。血圧126/82mmHg。呼吸数16/分。SpO2 94％（room air）。皮膚に異常を認めない。心音に異常を認めない。呼吸音は両側肺底部で吸気終末のfine cracklesを聴取する。腹部は平坦，軟で，圧痛はなく，肝・脾を触知しない。下腿に浮腫を認めない。尿所見：蛋白2＋，糖1＋，ケトン体（－），潜血3＋。血液所見：赤血球433万，Hb 12.9g/dL，Ht 41％，網赤血球1.2％，白血球14,400（好中球78％，好酸球1％，単球8％，リンパ球13％），血小板33万。血液生化学所見：総蛋白6.8g/dL，アルブミン2.8g/dL，総ビリルビン0.6mg/dL，直接ビリルビン0.2mg/dL，AST 28U/L，ALT 16U/L，LD 247U/L（基準124～222），ALP 111U/L（基準38～113），CK 32U/L（基準59～248），尿素窒素36mg/dL，クレアチニン1.3mg/dL，血糖138mg/dL，HbA1c 6.3％（基準4.9～6.0）。免疫血清学所見：CRP 11mg/dL，β-D-グルカン2.2pg/mL（基準10以下），リウマトイド因子46IU/mL（基準15以下），抗核抗体陰性，MPO-ANCA 122U/mL（基準3.5未満），PR3-ANCA陰性。腹部超音波検査で腎尿路系に異常を認めない。胸部単純CTを示す。 この患者できたしやすいのはどれか。2つ選べ。
- a.心筋炎
- b.肺胞出血
- c.後腹膜線維症
- d.自己免疫性肝炎
- e.急速進行性糸球体腎炎
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高齢者で、間質性肺炎、血尿・蛋白尿と腎機能低下、強い炎症反応、MPO-ANCA強陽性がそろえば顕微鏡的多発血管炎を考えます。この病気は細小動脈や毛細血管などの小型血管を侵す壊死性血管炎で、糸球体が侵されると急速進行性糸球体腎炎、肺胞の毛細血管が侵されると肺胞出血をきたし、両者が同時に起こる病態は肺腎症候群と呼ばれます。心病変は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、後腹膜線維症はIgG4関連疾患、自己免疫性肝炎は他の自己免疫疾患との関連が知られる病態で、いずれもこの病気の典型的な合併症ではありません。わが国の急速進行性糸球体腎炎の原因として最も多いのがMPO-ANCA関連血管炎であり、治療はグルココルチコイドにシクロホスファミドやリツキシマブを併用するのが基本です。間質性肺炎の診療で尿所見とANCAを確認する習慣が、腎不全や致死的な肺胞出血の早期発見につながります。
解答・解説
正解はb, eです
所見の整理
・高齢男性（72歳）で、1か月続く咳嗽・食思不振と3kgの体重減少がある。亜急性に進行する全身性の消耗性病態を示す。 ・微熱（37.2℃）、白血球14,400（好中球優位）、CRP 11mg/dL と強い炎症反応がある。 ・呼吸器：SpO2 94％と軽度の低酸素血症があり、両側肺底部で吸気終末のfine crackles（捻髪音）を聴取する。fine cracklesは間質性肺炎に特徴的な副雑音である。胸部単純CTでは両側下葉の胸膜直下を中心とする網状影と牽引性気管支拡張がみられ、間質性肺炎の所見である。β-D-グルカンは基準内で、ニューモシスチス肺炎などの真菌感染は考えにくい。 ・腎：尿蛋白2＋、尿潜血3＋と血尿・蛋白尿がそろい、尿素窒素36mg/dL、クレアチニン1.3mg/dL と腎機能が低下している。腹部超音波で腎尿路系に形態異常がないことから、結石や腫瘍などによる血尿ではなく、糸球体性の病変（糸球体腎炎）が疑われる。 ・自己抗体：MPO-ANCA（抗好中球細胞質抗体のうちミエロペルオキシダーゼに対する抗体）が122U/mLと強陽性、PR3-ANCA陰性、抗核抗体陰性。リウマトイド因子の軽度上昇は血管炎でも非特異的にみられる。 ・好酸球は1％と増加していない。皮膚所見や下腿浮腫はない。 ・尿糖1＋、HbA1c 6.3％は耐糖能異常を示すが、本症の病態の中心ではない。アルブミン2.8g/dL の低下は慢性炎症や消耗、蛋白尿を反映していると考えられる。
診断へのプロセス
全身の炎症反応に加え、肺（間質性肺炎）と腎（糸球体腎炎）という2つの臓器が同時に障害されている。このように複数臓器にまたがる病変を一元的に説明するには、全身性の小型血管炎を考えるのが合理的である。ANCA関連血管炎のうち、MPO-ANCA陽性となるのは主に顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）と好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）である。EGPAでは気管支喘息の既往と末梢血の著明な好酸球増多が特徴だが、本例ではどちらもない。多発血管炎性肉芽腫症（GPA）はPR3-ANCA陽性が多く、上気道（鼻・副鼻腔）病変や肺の結節・空洞影が典型で、本例とは合わない。以上から、高齢発症・MPO-ANCA強陽性・間質性肺炎・腎炎を呈する顕微鏡的多発血管炎が最も考えられる。
設問の考え方
MPAは細小動脈・毛細血管・細静脈といった小型血管を主に侵す壊死性血管炎である。糸球体の毛細血管が侵されると壊死性半月体形成性糸球体腎炎、すなわち急速進行性糸球体腎炎（RPGN）となり、肺胞壁の毛細血管が侵されると肺胞出血をきたす。したがって、本例で今後起こりやすいのはこの2つである。本例ではすでに血尿・蛋白尿と腎機能低下があり、RPGNへの進行に注意が必要である。
選択肢考察
- ×a. 心筋炎
心筋炎の原因として多いのはコクサッキーウイルスなどのウイルス感染であり、そのほか膠原病、薬剤、リウマチ熱などでも起こる。ANCA関連血管炎の中では、心病変（心筋炎・心膜炎など）は好酸球の組織浸潤を伴うEGPAでしばしば問題となり、予後を左右する臓器障害の一つとされる。一方、MPAで心筋炎を合併することはまれであり、本例で起こりやすい合併症とはいえない。
- ○b. 肺胞出血
MPAでは肺胞壁の毛細血管に炎症（肺毛細血管炎）が起こり、血管壁が破綻して肺胞内に出血する。これがびまん性肺胞出血で、急速に進行する呼吸不全、血痰・喀血（出ないこともある）、貧血の進行、胸部画像での両側びまん性すりガラス影・浸潤影を呈し、致死的となりうる。MPAの肺病変は間質性肺炎と肺胞出血が二本柱であり、肺胞出血とRPGNが同時に起こる病態は肺腎症候群と呼ばれる。本例はすでに間質性肺炎を伴っており、経過中に肺胞出血をきたすリスクがある。
- ×c. 後腹膜線維症
後腹膜線維症は腹部大動脈周囲から後腹膜に線維性組織が増生し、尿管を巻き込んで水腎症をきたす疾患である。原因としてIgG4関連疾患が重要で、自己免疫性膵炎などとあわせてみられることがある。そのほか薬剤（麦角アルカロイド系など）、悪性腫瘍、放射線治療後などでも生じる。MPAの合併症としては一般的でない。また本例では腹部超音波で腎尿路系に異常がなく、水腎症を示す所見もない。
- ×d. 自己免疫性肝炎
自己免疫性肝炎は中年女性に多い慢性肝炎で、抗核抗体や抗平滑筋抗体の陽性、IgG高値を特徴とする。橋本病（慢性甲状腺炎）、Sjögren症候群、関節リウマチなど他の自己免疫疾患との合併が知られるが、MPAとの関連は乏しい。本例ではAST・ALTが正常で、抗核抗体も陰性であり、肝障害を示唆する所見はない。
- ○e. 急速進行性糸球体腎炎
急速進行性糸球体腎炎（RPGN）は、血尿・蛋白尿を伴い数週から数か月の単位で腎機能が急速に悪化する症候群で、病理学的には多くが半月体形成性糸球体腎炎である。わが国のRPGNの原因として最も多いのがMPO-ANCA陽性の血管炎（MPAおよび腎限局型血管炎）であり、糸球体には免疫複合体の沈着がほとんどない pauci-immune 型の壊死性半月体形成性腎炎がみられる。MPAでは腎病変の頻度が高く、主要症候の一つである。本例はすでに尿潜血3＋・尿蛋白2＋とクレアチニン上昇を示しており、RPGNへの進行が強く懸念される。
ANCA関連血管炎の比較
・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：高齢者に多く、わが国のANCA関連血管炎で最も頻度が高い。MPO-ANCA陽性が多い。肉芽腫形成はない。腎（RPGN）と肺（間質性肺炎、肺胞出血）が主な標的臓器で、ほかに多発単神経炎、紫斑などの皮膚症状、消化管出血などをきたす。わが国では間質性肺炎の合併が多く、間質性肺炎がMPAの他症状に先行して見つかることもある。 ・多発血管炎性肉芽腫症（GPA、旧称Wegener肉芽腫症）：PR3-ANCA陽性が多い（わが国ではMPO-ANCA陽性例も少なくない）。上気道（鼻・副鼻腔・中耳）→肺（結節・空洞）→腎（糸球体腎炎）の順に病変が出やすい。壊死性肉芽腫性炎症を伴う。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）：気管支喘息・アレルギー性鼻炎が先行し、末梢血好酸球の著増を伴う。MPO-ANCAは約半数前後で陽性。多発単神経炎の頻度が高く、心病変が予後に関わる。
MPAの診断
血尿・蛋白尿・腎機能低下（RPGN）、肺病変、全身症状（発熱、体重減少）、多発単神経炎や紫斑などの臨床所見とMPO-ANCA陽性から疑う。可能なら腎生検などで小型血管の壊死性血管炎や pauci-immune 型の壊死性半月体形成性糸球体腎炎を確認する。ただし病勢が急速な場合には組織診断を待たずに治療を開始することもある。
治療の概要
寛解導入には、グルココルチコイド（重症例ではステロイドパルス療法を含む）に、シクロホスファミドまたはリツキシマブ（抗CD20抗体：B細胞を除去する）を併用するのが基本である。近年はグルココルチコイドを減量したレジメンや、補体C5a受容体拮抗薬アバコパンの併用も用いられる。血漿交換は高度の腎機能障害や重篤な肺胞出血を伴う例で検討される。寛解維持にはリツキシマブやアザチオプリン（ほかメトトレキサートなど）が用いられる。治療中は免疫抑制に伴う感染症（ニューモシスチス肺炎など）に注意し、ST合剤による予防を行う。
POINT
・高齢者で、間質性肺炎＋糸球体腎炎（血尿・蛋白尿・腎機能低下）＋炎症反応高値＋MPO-ANCA陽性をみたら顕微鏡的多発血管炎（MPA）を考える。 ・好酸球増多・喘息がなければEGPAではなく、上気道病変やPR3-ANCAがなければGPAは考えにくい。 ・MPAの重要な臓器障害は、急速進行性糸球体腎炎（RPGN）と肺病変（間質性肺炎・肺胞出血）。両者が同時に起こるものを肺腎症候群という。 ・わが国のRPGNの原因として最も多いのはMPO-ANCA関連の血管炎である。 ・後腹膜線維症はIgG4関連疾患、心病変はEGPAで問題となる。