男児は生まれず、女児はまだらに―Lyon現象が教えるX連鎖優性遺伝

問題文には遺伝形式を絞り込む手がかりが3つある。

手がかり1：Lyon現象によるmosaic

Lyon現象（X染色体不活化、ライオニゼーション）は、X染色体を2本もつ女性の細胞で、発生初期にどちらか一方のX染色体がランダムに不活化される現象である。変異をもつX染色体が働く細胞と正常なX染色体が働く細胞が入り混じるため、ヘテロ接合の女性では病変部と健常部がモザイク状に分布する。この現象が表現型に関係するということは、原因遺伝子がX染色体上にある（X連鎖性である）ことを意味する。

手がかり2：男児は胎児期に死亡する

男性はX染色体を1本しかもたないため、変異X染色体を受け継ぐと正常な対立遺伝子による補いが全くきかない。そのため重症化しやすく、変異が致死的であれば胎生期に死亡する（流産となる）。性別によって表現型がこれほど異なることも、常染色体遺伝ではなく伴性遺伝を示す。

手がかり3：ヘテロ接合の女児が発症する

女児は正常X染色体と変異X染色体を1本ずつもつヘテロ接合体である。ヘテロ接合で症状が出るということは、変異遺伝子が顕性（優性）に作用していることを示す。潜性（劣性）であれば、ヘテロ接合の女性は原則として無症状の保因者にとどまる。 以上から、X連鎖優性（顕性）遺伝で、男性致死となる形式と判断できる。皮膚科領域の代表は色素失調症（incontinentia pigmenti）であり、女児の皮膚にBlaschko線に沿った線状・渦巻き状の皮疹が出現するのは、まさにLyon現象によるモザイクの表れである。

Lyon現象（X染色体不活化）

・女性の体細胞では、2本のX染色体のうち1本が発生早期（胚盤胞期ごろ）に不活化され、凝縮したBarr小体（性染色質）となる。 ・どちらのX染色体が不活化されるかは細胞ごとにランダムに決まり、一度決まると娘細胞に引き継がれる。そのため成人女性の組織は、父由来Xが働く細胞と母由来Xが働く細胞のモザイクになる。 ・遺伝子量補正（男女でX染色体上の遺伝子の発現量をそろえる仕組み）の役割をもつ。XIST遺伝子のRNAが不活化に関与する。 ・皮膚では、胎生期の細胞移動の経路を反映したBlaschko線（体幹でV字・S字状、四肢で線状に走る仮想線）に沿って、モザイクが線状・渦巻き状の皮疹として現れる。

X連鎖優性・男性致死の代表的疾患

・色素失調症（incontinentia pigmenti）：原因遺伝子はIKBKG（NEMO）。皮疹はBlaschko線に沿って、水疱期→疣状期→色素沈着期→色素脱失・萎縮期と経過する。歯牙異常、脱毛、網膜血管異常、中枢神経障害を伴うことがある。 ・限局性真皮低形成（Goltz症候群）：原因遺伝子はPORCN。Blaschko線に沿った皮膚萎縮、脂肪組織のヘルニア様突出、四肢・眼の異常を伴う。 ・母斑症ではないが、Rett症候群もX連鎖優性の遺伝形式をとり、男性では重篤・致死的となるため主に女性に発症する。

遺伝形式の見分け方の要点

・常染色体性：男女差なく発症。優性なら各世代に患者がみられ、劣性なら同胞発症や近親婚が手がかりとなる。 ・X連鎖劣性：患者はほぼ男性、女性は保因者。父から息子へは伝わらない。 ・X連鎖優性：女性患者が男性患者より多い。罹患男性の娘は全員罹患し、息子は罹患しない。男性致死型では患者はほぼ女性のみとなる。 ・Y連鎖：男性のみ、父から息子へ伝わる。