父から12歳の息子へ―舞踏運動と表現促進現象が導くCAGリピート病
第108回医師国家試験 A問題 第31問
国試問題にチャレンジ
48歳の男性。最近落ち着きがないことを主訴に来院した。3か月ほど前から，歩くときに手が勝手に素早く動いてしまう，座っていると体幹が不規則に前後に揺れるなどを妻から指摘されている。このごろ理由なく激昂してしまう。顔面が不規則にしかめ面になり，構音はやや明瞭さを欠く。眼球運動障害はない。四肢の筋トーヌスは低下し，四肢体幹筋の素早い収縮による不随意運動があり，歩行時に著明になる。腱反射は正常，Babinski徴候はみられない。12歳の息子が最近同一疾患を発症したことが疑われている。 本疾患と遺伝子変異様式が同一なのはどれか。
- a.Wilson病
- b.Leigh脳症
- c.Gaucher病
- d.Machado-Joseph病
- e.Duchenne型進行性筋ジストロフィー
対話形式の解説
ドクター
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中年発症の舞踏運動に易怒性などの精神症状を伴い、父から息子へ若年化して伝わる家系では、表現促進現象を示す常染色体優性遺伝のHuntington病を考えます。Huntington病はHTT遺伝子のCAGリピート伸長によるポリグルタミン病で、精子形成の過程でリピートが伸びやすいため父親由来で若年発症が目立ちます。同じく常染色体優性のCAGリピート病には、Machado-Joseph病（脊髄小脳失調症3型）をはじめとする脊髄小脳失調症や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症があり、一方でWilson病とGaucher病は常染色体劣性、Duchenne型筋ジストロフィーはX連鎖劣性、Leigh脳症は母系遺伝または主に常染色体劣性です。父から息子への伝達があればX連鎖性とミトコンドリア遺伝を否定できるという家系の読み方は、診断が確定しなくても遺伝形式を推定する強力な手がかりになります。リピートの種類や伸長しやすい親の性別まで整理しておくと、神経遺伝性疾患全般の理解と遺伝カウンセリングの基礎になります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・48歳（中年期）に発症し、3か月前から歩行時に手が勝手に素早く動く、座位で体幹が不規則に揺れる、顔面が不規則にしかめ面になる。これらは不規則・非律動的で、身体の部位から部位へ流れるように移る素早い不随意運動であり、舞踏運動（chorea）と考えられる。 ・理由なく激昂する：易怒性・情動不安定といった精神症状（人格変化）がある。 ・構音がやや不明瞭：口舌・顔面の不随意運動による構音障害と考えられる。 ・四肢の筋トーヌス低下、腱反射正常、Babinski徴候陰性：筋強剛や痙縮はなく、錐体路障害を示す所見もない。舞踏運動をきたす疾患では筋緊張が低下することが多い。 ・眼球運動障害はない。 ・12歳の息子が同一疾患を発症した疑い：父から息子への伝達であり、X連鎖性遺伝（父から息子へは伝わらない）やミトコンドリア遺伝（母系遺伝）は否定的で、常染色体優性遺伝が最も考えやすい。しかも息子の発症年齢が父よりはるかに若く、世代を経るごとに発症が早まり重症化する表現促進現象（anticipation）がうかがわれる。
診断へのプロセス
中年発症の舞踏運動＋精神症状（人格変化・易怒性、のちに認知症）＋常染色体優性遺伝＋表現促進現象という組み合わせから、Huntington病が最も考えられる。Huntington病は第4染色体短腕のHTT遺伝子（ハンチンチンをコード）のエクソン1にあるCAGリピートが異常に伸長することで起こるトリプレットリピート病（ポリグルタミン病）である。リピートは精子形成の過程で伸長しやすいため、父親から受け継いだ場合に表現促進現象が目立ち、若年発症（若年型では舞踏運動よりも筋強剛・無動が前景に立つことがある）となりやすい。本例の「父→12歳の息子」という経過はこの特徴によく合う。 鑑別としては、同じく常染色体優性遺伝のCAGリピート病で舞踏運動・精神症状・表現促進現象を呈しうる歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）が挙がる。臨床像だけで両者を確実に区別するのは難しく、最終的には遺伝子検査で診断する。
設問の考え方
問われているのは「遺伝子変異様式が同一な疾患」である。すなわち「常染色体優性遺伝」かつ「CAGリピート（トリプレットリピート）の異常伸長」という2点を満たす疾患を選べばよい。仮に診断を確定できなくても、父から息子へ伝わっていることから常染色体優性遺伝であることは推定でき、選択肢の中で常染色体優性遺伝を示すのは1つだけである。
選択肢考察
- ×a. Wilson病
Wilson病は第13番染色体長腕にあるATP7B遺伝子（肝細胞で銅を胆汁へ排泄し、セルロプラスミンへ銅を組み込む銅輸送型ATPase）の変異による常染色体劣性遺伝疾患である。銅が肝臓・脳（大脳基底核）・角膜などに蓄積し、肝障害（肝炎〜肝硬変）、錐体外路症状（Parkinson症状、羽ばたき様振戦、ジストニアなど）、精神症状、Kayser-Fleischer角膜輪を呈する。検査では血清セルロプラスミン低値、血清銅低値、尿中銅排泄増加がみられる。不随意運動を呈する点は共通するが、遺伝形式は劣性であり、リピート伸長によるものでもないため誤りである。
- ×b. Leigh脳症
Leigh脳症（亜急性壊死性脳脊髄症）はミトコンドリア病の一つで、主に乳幼児期に発症し、精神運動発達の遅れや退行、筋緊張低下、呼吸障害、眼球運動障害などを呈する。血液・髄液の乳酸・ピルビン酸が高値となることが多く、MRIで大脳基底核や脳幹に左右対称性の病変を認める。原因遺伝子は多数あり、ミトコンドリアDNA（mtDNA）のATP6遺伝子（8993番、9176番の点変異など）が原因の場合は母系遺伝、核DNA上の遺伝子（ピルビン酸脱水素酵素複合体や呼吸鎖複合体の構成・組立因子など）が原因の場合は多くが常染色体劣性遺伝（一部X連鎖性）をとる。CAGリピート伸長による常染色体優性遺伝ではないため誤りである。
- ×c. Gaucher病
Gaucher病はリソソーム酵素であるグルコセレブロシダーゼ（β-グルコシダーゼ、GBA遺伝子）の欠損により、糖脂質のグルコセレブロシドがマクロファージに蓄積するスフィンゴリピドーシス（リソソーム病）で、常染色体劣性遺伝をとる。肝脾腫、脾機能亢進や骨髄浸潤による汎血球減少、骨病変を呈し、骨髄などに脂質を貯め込んだGaucher細胞を認める。神経型（2型・3型）では異常眼球運動、けいれん、ミオクローヌス、小脳失調などの神経症状を伴う。酵素補充療法は内臓・血液・骨病変に有効だが、補充酵素は血液脳関門を通過しないため神経症状には効果が乏しい。なお、GBA遺伝子のヘテロ接合変異はParkinson病の危険因子であることが知られている。遺伝形式は劣性であり誤りである。
- ○d. Machado-Joseph病
Machado-Joseph病（MJD）は脊髄小脳失調症3型（SCA3）とも呼ばれ、第14番染色体のATXN3遺伝子にあるCAGリピートが異常伸長して起こる常染色体優性遺伝の脊髄小脳変性症である。伸長したCAGはグルタミンの連続（ポリグルタミン鎖）に翻訳されるポリグルタミン病であり、Huntington病と同じく表現促進現象を示す。症状は進行性の小脳性運動失調に加え、錐体路徴候（痙性、腱反射亢進）、ジストニアなどの錐体外路症状、外眼筋麻痺、眼瞼後退による「びっくり眼」、末梢神経障害など多彩である。世界的にはSCAの中で最も頻度が高い病型であり、日本でも多い。「常染色体優性遺伝」「CAGリピート伸長」という2点でHuntington病と遺伝子変異様式が一致するため、これが正解である。
- ×e. Duchenne型進行性筋ジストロフィー
Duchenne型筋ジストロフィーはX染色体短腕（Xp21）にあるジストロフィン遺伝子の異常（多くはエクソン単位の欠失）により、筋細胞膜を支えるジストロフィンが欠損して起こるX連鎖劣性遺伝疾患である。原則として男児に発症し、3〜5歳頃から転びやすさ、登攀性起立（Gowers徴候）、腓腹筋の仮性肥大がみられ、血清CK（クレアチンキナーゼ）が著明に高値となる。進行性筋ジストロフィーの中で最も頻度が高く、心筋症や呼吸不全が主な死因となる。X連鎖性遺伝では父から息子へは遺伝しないので本例の家族歴とも合わず、リピート伸長によるものでもないため誤りである。
トリプレットリピート病（リピート病）の整理
遺伝子内の3塩基の繰り返し配列が正常範囲を超えて伸長することで発症する疾患群である。世代を経るごとにリピートがさらに伸長しやすく、発症年齢の若年化・重症化（表現促進現象）がみられるのが特徴である。 ・CAGリピート（翻訳領域、ポリグルタミン病）：Huntington病（常染色体優性、HTT）、脊髄小脳失調症1・2・3（Machado-Joseph病）・6・7・17型（常染色体優性）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA、常染色体優性）、球脊髄性筋萎縮症（SBMA、Kennedy病、X連鎖劣性、アンドロゲン受容体遺伝子） ・CTGリピート：筋強直性ジストロフィー1型（常染色体優性、DMPK遺伝子の3'非翻訳領域）。母親由来で表現促進現象が強く、先天型は母からの遺伝で起こる。 ・CGGリピート：脆弱X症候群（X連鎖性、FMR1遺伝子） ・GAAリピート：Friedreich運動失調症（常染色体劣性、FXN遺伝子。日本ではまれ） なお、Huntington病・SCA・DRPLAでは父親由来で、筋強直性ジストロフィーでは母親由来でリピートが伸長しやすい。
Huntington病の要点
・常染色体優性遺伝、第4染色体短腕HTT遺伝子のCAGリピート伸長（おおむね36回以上で発症しうる、40回以上でほぼ完全浸透）。 ・30〜50歳代の発症が多い。三主徴は舞踏運動、精神症状（人格変化、易怒性、抑うつ）、認知症。 ・画像では尾状核の萎縮により側脳室前角が外側へ拡大する（箱型化）。 ・治療は対症療法で、舞踏運動にはテトラベナジン（小胞モノアミントランスポーター2阻害薬）や抗精神病薬が用いられる。根治療法はない。 ・発症前遺伝子診断は、治療法がない疾患であることから、十分な遺伝カウンセリングのもとで慎重に行う必要がある。
遺伝形式の見分け方（家系からの推定）
・父から息子への伝達がある → X連鎖性、ミトコンドリア遺伝は否定的 ・各世代に患者がおり、男女ともに罹患 → 常染色体優性を考える ・母系のみ（母から子すべてへ、父からは伝わらない） → ミトコンドリア遺伝
POINT
・中年発症の舞踏運動＋精神症状＋常染色体優性遺伝＋表現促進現象 → Huntington病（HTT遺伝子のCAGリピート伸長）。 ・Huntington病は父親由来で表現促進現象が目立ち、若年発症しやすい。 ・Machado-Joseph病（SCA3）もCAGリピート伸長による常染色体優性遺伝のポリグルタミン病である。 ・Wilson病、Gaucher病は常染色体劣性、Duchenne型筋ジストロフィーはX連鎖劣性、Leigh脳症はmtDNA変異なら母系遺伝・核DNA変異なら主に常染色体劣性。 ・父から息子への伝達があればX連鎖性・ミトコンドリア遺伝は否定的である。