術後半年の咳が告げるもの―抗癌薬が効かない腎細胞癌の肺転移をどう治療するか

所見の整理

・6か月前、腹部造影CTで右腎に異常を指摘され、右腎摘出術を受けた。術前の胸部CTは正常であった。 ・1か月前から時々咳込む。 ・心音・呼吸音は正常、体温36.5℃、SpO2 97%とバイタルサインは安定している。 ・白血球7,500、CRP 0.1 mg/dLと炎症反応はない。 ・胸部単純CTで両肺に多発する腫瘤陰影がある。 ・右腎摘出前の腹部造影CT：右腎に、造影剤でよく染まり、内部が不均一な腫瘤がみられる。

診断へのプロセス

造影CTで早期に強く造影される不均一な腎腫瘤は、血流が豊富な（多血性の）腫瘍である腎細胞癌（特に淡明細胞型）の典型的な所見であり、腎摘出術が行われたことと合わせて右腎細胞癌と考えられる。術前には胸部に異常がなかったのに、術後6か月で両肺に多発する腫瘤が出現しているので、腎細胞癌の肺転移（遠隔転移）と判断する。発熱や炎症反応の上昇がなく、呼吸音にも異常がないため、肺炎などの感染症や心不全、間質性肺炎は考えにくい。腎細胞癌は血行性に転移しやすく、転移先として肺が最も多い。

設問の考え方

腎細胞癌は、細胞障害性抗癌薬（いわゆる従来の化学療法）や放射線療法がほとんど効かないという特徴がある。一方で、免疫の働きで腫瘍が縮小することがある「免疫が関与しやすい癌」であり、また血管新生に強く依存する腫瘍でもある。このため転移のある腎細胞癌（進行腎癌）に対する薬物療法は、 ・免疫療法：かつてはインターフェロンαやインターロイキン2（IL-2）などのサイトカイン療法、現在は免疫チェックポイント阻害薬が中心 ・分子標的薬：血管新生を抑えるチロシンキナーゼ阻害薬や、mTOR阻害薬 の2本柱となる。選択肢の中では分子標的薬とインターフェロンが該当する。

腎細胞癌の概要

・腎実質（尿細管上皮）から発生する悪性腫瘍で、成人の腎腫瘍の大部分を占める。50〜70歳代の男性に多い。 ・危険因子：喫煙、肥満、高血圧、長期透析（後天性嚢胞性腎疾患）、von Hippel-Lindau病など。 ・組織型：淡明細胞型が約7〜8割と最も多く、ほかに乳頭状、嫌色素性などがある。 ・症状：古典的には血尿・腹部腫瘤・側腹部痛の三徴が知られるが、そろうことはまれで、現在は健診などの画像検査で偶然発見される例が多い。発熱、赤血球増多症（エリスロポエチン産生）、高カルシウム血症（PTHrP産生）、Stauffer症候群（転移のない肝機能障害）などの腫瘍随伴症状を示すことがある。 ・画像：多血性腫瘍であるため、造影CTの早期相で強く染まり、後期相で造影剤が速やかに抜ける（wash out）パターンが典型的である。 ・転移：血行性転移が多く、肺が最多で、骨、肝、脳などにも転移する。腎静脈や下大静脈内に腫瘍塞栓を形成することもある。

治療

・転移のない限局癌：手術（根治的腎摘除術、小さい腫瘍では腎部分切除術）が基本である。 ・転移癌：薬物療法が中心となる。症例によっては原発巣の腎摘除や、切除可能な転移巣の摘出も行われる。 ・放射線療法や細胞障害性抗癌薬は効果が乏しい（骨転移・脳転移の症状緩和には放射線療法が用いられる）。

転移性腎細胞癌に対する薬物療法の変遷

1. サイトカイン療法の時代：インターフェロンα、インターロイキン2 2. 分子標的薬の時代（2000年代後半〜）：VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬（スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブなど）、mTOR阻害薬（エベロリムス、テムシロリムス） 3. 免疫チェックポイント阻害薬の時代（2010年代後半〜）：抗PD-1抗体（ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）、抗PD-L1抗体（アベルマブ）を単独でなく、免疫チェックポイント阻害薬同士、あるいはチロシンキナーゼ阻害薬と組み合わせる併用療法が現在の一次治療の中心である。

主な分子標的薬の副作用

高血圧、手足症候群（手のひらや足の裏の発赤・疼痛）、下痢、甲状腺機能低下症、蛋白尿など。mTOR阻害薬では間質性肺炎、高血糖、脂質異常症に注意する。