「伸びが止まる」低身長を見逃さない―骨年齢と周産期歴が指し示す成長ホルモン分泌不全
第106回医師国家試験 G問題 第51問
国試問題にチャレンジ
7歳の男児。背が低いことを心配した母親に伴われて来院した。幼稚園では他の児に比べて少し背が低い程度であったが，最近，小学校の同級生との身長差が徐々に拡大してきているという。在胎38週，体重2,780 g，骨盤位で出生した。母子健康手帳によると，出生時身長49.0 cm，Apgarスコア5点（1分）であった。小学校の成績は普通で，家族歴に特記すべきことはない。意識は清明。活気はある。身長106.3 cm（−2.6 SD），体重21.0 kg（− 0.5 SD）。外表奇形や四肢短縮を認めない。血液生化学所見：TSH 1.1 μU/mL（基準0.44～4.1），FT3 3.0 pg/mL（基準2.5～4.5），FT4 1.2 ng/dL（基準0.8～2.2）。手エックス線写真を別に示す。 現時点の対応で適切なのはどれか。
- a.染色体検査を行う。
- b.心配ないと説明する。
- c.1年後の再診を指示する。
- d.アルギニン負荷試験を行う。
- e.血中ビタミンD濃度を測定する。
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
低身長（−2.0SD以下）の評価では、現在の身長だけでなく成長率の推移を成長曲線で確認することが重要です。成長率の低下、骨年齢の遅延、身長に比べて保たれた体重がそろい、甲状腺機能が正常で、外表奇形やくる病変化、SGA出生がなければ、成長ホルモン分泌不全性低身長症を疑います。骨盤位分娩や新生児仮死といった周産期異常は、特発性GH分泌不全症の背景として知られる重要な手がかりです。GHは脈動的に分泌されるため、アルギニンなどを用いたGH分泌刺激試験を2種類以上行って頂値の低下で確定し、頭部MRIで器質的原因も確認します。GH補充療法は骨端線閉鎖前に開始するほど効果が大きいため、疑った時点で速やかに精査することが、子どもの将来の身長を守ることにつながります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・7歳男児。幼稚園時代は少し背が低い程度だったが、小学校入学後に同級生との身長差が徐々に開いてきている。つまり成長率（1年あたりの身長の伸び）が低下し、成長曲線上で標準から次第に離れていく経過である。 ・出生時：在胎38週、体重2,780g、身長49.0cmで、在胎週数に見合った体格（SGA〈small-for-gestational age：在胎週数に比して小さく生まれた児〉ではない）。骨盤位分娩で、1分後のApgarスコアは5点と新生児仮死（軽度）を示す値であった。 ・現症：身長106.3cm（−2.6SD）と低身長（−2.0SD以下）の基準を満たす。体重21.0kg（−0.5SD）は身長に比べて保たれており、身長のわりにやや太めの体型である。外表奇形や四肢短縮はない。知能・発達（学業成績）は普通で、活気もあり、家族歴に低身長はない。 ・甲状腺機能（TSH、FT3、FT4）は正常。 ・手エックス線写真：手根骨の骨化数が少なく、骨年齢は暦年齢（7歳）より明らかに遅れている。骨幹端の杯状陥凹や毛羽立ちなど、くる病を示す変化はない。
鑑別診断へのプロセス
低身長の原因は、家族性（体質性）低身長や思春期遅発症のような正常範囲の変異と、病的な低身長に分けて考える。 ・家族性低身長：家族歴がなく、骨年齢も通常は暦年齢相当であり合わない。 ・SGA性低身長：出生時の体格は正常であり否定的。 ・染色体異常・骨系統疾患（Noonan症候群、軟骨無形成症など）：外表奇形や四肢短縮がなく、発達も正常で考えにくい。 ・甲状腺機能低下症：甲状腺機能が正常で否定される。 ・くる病：骨の変化がなく否定的。 ・慢性疾患や心理社会的要因（愛情遮断症候群）：活気があり、体重も保たれ、それを示す病歴はない。 残るのは成長ホルモン（GH）分泌不全性低身長症である。成長率の低下、骨年齢の遅延、身長に比べて体重が保たれた体型（相対的に肥満傾向）はいずれもGH分泌不全に合う。さらに、骨盤位分娩や新生児仮死は、下垂体柄の損傷などによる特発性GH分泌不全症の周産期背景として知られており、本例でもこれを示唆する。
設問の考え方
GH分泌不全性低身長症が疑われる段階で行うべきことは、GH分泌刺激試験（負荷試験）による確定診断である。GHは脈動的に分泌され、1回の随時採血では評価できないため、薬剤で分泌を刺激してその頂値を測定する。診断が確定すれば、骨端線が閉じる前にGH補充療法を開始することで最終身長の改善が期待できるので、経過観察で時間を費やすべきではない。
選択肢考察
- ×a. 染色体検査を行う。
染色体異常による低身長では、多くの場合、特徴的な顔貌や外表奇形、発達の遅れ、SGAでの出生などを伴う。本例は外表奇形がなく、出生時の体格も発達も正常であり、まず染色体検査を行う根拠に乏しい。なお、女児の原因不明の低身長では、外見上の特徴が乏しくてもTurner症候群を除外するため染色体検査を考慮するが、本例は男児である。
- ×b. 心配ないと説明する。
身長は−2.6SDと低身長の基準を満たし、成長率も低下して同級生との差が広がっている。骨年齢も遅れており、病的な低身長、特にGH分泌不全が疑われる。精査せずに「心配ない」と説明するのは不適切である。
- ×c. 1年後の再診を指示する。
GH分泌不全性低身長症では、骨端線が閉じる前に治療を開始するほど最終身長の改善効果が大きい。すでに低身長と成長率低下、骨年齢の遅延がそろっており、現時点で確定診断のための検査を行うべきである。1年間何もせずに待つのは治療の機会を遅らせる。
- ○d. アルギニン負荷試験を行う。
アルギニン負荷試験はGH分泌刺激試験の一つで、アルギニンを点滴静注し、その後の血中GHを経時的に測定して頂値を評価する。GH分泌刺激試験には他に、インスリン負荷試験、L-ドパ負荷試験、クロニジン負荷試験、グルカゴン負荷試験、GHRP-2負荷試験がある。小児では2種類以上の試験でGH頂値がいずれも基準値以下（GHRP-2負荷試験以外では6ng/mL以下）であれば、GH分泌不全と判定する。GH分泌不全性低身長症が疑われる本例で、現時点で行うべき検査である。
- ×e. 血中ビタミンD濃度を測定する。
血中ビタミンD（25-ヒドロキシビタミンD）の測定は、ビタミンD欠乏性くる病を疑うときに行う。くる病では、O脚などの下肢変形や肋骨念珠のほか、エックス線写真で長管骨骨幹端の杯状陥凹、毛羽立ち、骨端線の拡大がみられる。本例の手エックス線写真にはこれらの変化がなく、骨年齢の遅延が主な所見であるため、測定の必要性は低い。
低身長の定義と主な原因
・低身長：同性・同年齢の標準身長の−2.0SD以下、または成長率が長期間にわたり−1.5SD以下の場合を指す。 ・原因：頻度が高いのは家族性（体質性）低身長と体質性思春期遅発症である。病的なものとして、GH分泌不全性低身長症、甲状腺機能低下症、SGA性低身長、染色体異常（Turner症候群、Prader-Willi症候群など）、Noonan症候群、骨系統疾患（軟骨無形成症など）、慢性疾患（慢性腎臓病、炎症性腸疾患、若年性特発性関節炎など）、愛情遮断症候群、Cushing症候群などがある。
骨年齢の考え方
手のエックス線写真で手根骨や指骨の骨化の程度から骨年齢を推定する。GH分泌不全、甲状腺機能低下症、体質性思春期遅発症、愛情遮断症候群では骨年齢が遅れ、家族性低身長では暦年齢とほぼ同じになる。骨年齢が遅れていることは、骨端線が閉じるまでに伸びる余地が残っていることも意味する。GH分泌不全の診断の手引きでは、骨年齢の遅延が参考所見として挙げられている。
GH分泌不全性低身長症の特徴
・多くは原因の特定できない特発性であり、骨盤位分娩や新生児仮死などの周産期異常を伴う例が多い。MRIで下垂体柄の断裂や異所性後葉などがみられることがある。器質性の原因として頭蓋咽頭腫などの脳腫瘍もあるため、頭部MRIで確認する。 ・出生時の身長・体重は正常で、乳幼児期以降に成長率が低下して低身長が目立ってくる。 ・身長のわりに体重は保たれ、体脂肪が多い。顔貌は幼く見える。 ・乳幼児期にはGH不足による症候性の低血糖を起こすことがある。 ・診断：GH分泌刺激試験（2種類以上）でGH頂値が低値であることで確定する。血中IGF-1（ソマトメジンC）の低値も参考になる。かつてはGH頂値10ng/mL以下が基準とされていたが、測定法の標準化に伴い、現在はGHRP-2負荷試験以外の試験で6ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では16ng/mL以下）が用いられている。 ・治療：遺伝子組換えGHの自己注射（皮下注）を骨端線が閉じるまで継続する。
POINT
・低身長（−2.0SD以下）に成長率の低下、骨年齢の遅延、身長に比べて保たれた体重がそろえば、GH分泌不全性低身長症を疑う。 ・骨盤位分娩、新生児仮死などの周産期異常はGH分泌不全の背景として重要である。 ・甲状腺機能低下症、染色体異常、骨系統疾患、くる病、SGA性低身長を所見から除外する。 ・確定診断はGH分泌刺激試験（アルギニン、インスリン、L-ドパ、クロニジン、グルカゴン、GHRP-2）を2種類以上行い、頂値が低いことで行う。 ・治療は骨端線閉鎖前に開始するほど効果が大きいため、疑ったら速やかに検査する。