風邪薬のあとに息切れ―好酸球が告げる薬剤性肺障害とステロイドの出番
第106回医師国家試験 D問題 第48問
国試問題にチャレンジ
70歳の女性。呼吸困難を主訴に来院した。3週前に感冒様症状が出現し，自宅近くの診療所で抗菌薬と漢方薬とを処方された。その後も症状は改善せず，乾性咳嗽と呼吸困難とが増悪したため，紹介されて受診した。紹介の時点で，診療所の医師から薬の内服を中止するよう指示されたという。意識は清明。体温36.9℃。脈拍88/分，整。血圧122/86 mmHg。呼吸数22/分。SpO2 92％（room air）。聴診で両側の胸部にfine cracklesを聴取する。喀痰検査：Gram染色で有意な菌を認めない。Ziehl-Neelsen染色でGaffky 0号。血液所見：赤血球456万，Hb 12.5 g/dL，Ht 42％，白血球13,140（桿状核好中球10％，分葉核好中球50％，好酸球26％，単球4％，リンパ球10％），血小板26万。血液生化学所見：総蛋白7.3 g/dL，アルブミン3.5 g/dL，総ビリルビン1.7 mg/dL，AST 85 IU/L，ALT 63 IU/L，LD 619 IU/L（基準176～353），ALP 385 IU/L（基準115～359），γ-GTP 171 IU/L（基準8～50）。免疫学所見：CRP 5.2 mg/dL。KL-6 733 U/mL（基準500未満）。サイトメガロウイルス抗原血症〈C7-HRP〉（−），β-D-グルカン8 pg/mL（基準10以下），アスペルギルス抗原陰性。クラミジア・ニューモニエ抗体価とマイコプラズマ抗体価との有意な上昇を認めない。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air）：pH 7.50，PaO2 65 Torr，PaCO2 28 Torr，HCO3− 21 mEq/L。胸部エックス線写真で両肺野に浸潤影を認める。胸部単純CTを別に示す。 治療薬として適切なのはどれか。
- a.副腎皮質ステロイド
- b.ガンシクロビル
- c.気管支拡張薬
- d.抗結核薬
- e.ST合剤
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
新しい薬剤を始めた後に乾性咳嗽と呼吸困難が増悪し、両側のすりガラス影とKL-6上昇を認めた場合は、薬剤性肺障害を疑います。本症例では細菌、結核、非定型病原体、CMV、ニューモシスチス、真菌といった感染症がそろって否定され、著明な末梢血好酸球増多と肝障害の合併が薬剤性を強く支持しており、抗菌薬または漢方薬による好酸球性肺炎型の薬剤性肺障害が考えられます。治療の第一は被疑薬の中止ですが、中止後も低酸素血症を伴う中等症以上では副腎皮質ステロイドを全身投与し、好酸球性肺炎型はステロイドへの反応が良好です。漢方薬やサプリメントを含むあらゆる薬剤が原因となりうるため、丁寧な服薬歴の聴取と感染症の除外を組み合わせて診断する姿勢は、日常診療で薬剤性疾患を見逃さないための基本になります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・70歳女性。3週前の感冒様症状に対して抗菌薬と漢方薬を処方された後、乾性咳嗽と呼吸困難が増悪した。新たな薬剤開始後に呼吸器症状が悪化しており、紹介医が内服中止を指示していることからも、薬剤の関与が強く疑われる経過である。 ・体温36.9℃とほぼ平熱。呼吸数22/分と頻呼吸、SpO2 92%（room air）と低酸素血症がある。 ・両側胸部でfine crackles（捻髪音：細かい断続性ラ音）を聴取：肺胞・間質の病変を示唆する。 ・末梢血：白血球13,140で好酸球26%（絶対数約3,400/μL）と著明な好酸球増多がある。 ・LD 619 IU/L、KL-6 733 U/mL と上昇：KL-6（シアル化糖鎖抗原KL-6）はⅡ型肺胞上皮細胞が産生し、間質性肺疾患の活動性の指標となる。 ・AST・ALT・ALP・γ-GTP・総ビリルビンの軽度上昇：肝障害を伴っており、薬剤による肝障害の合併と考えると説明がつく。 ・動脈血ガス：pH 7.50、PaCO2 28 Torr で、低酸素血症による過換気のため呼吸性アルカローシスとなっている。A-aDO2（肺胞気-動脈血酸素分圧較差）は 150−28/0.8−65 ≒ 50 Torr と開大しており、ガス交換障害（拡散障害・換気血流比不均等）の存在を示す。 ・胸部CT：両側肺野に、胸膜直下や背側を中心として斑状に広がるすりガラス影と浸潤影があり、小葉間隔壁の肥厚を伴う。
鑑別の進め方
両側びまん性陰影と低酸素血症をきたす病態として、感染症と非感染性の病態を順に検討する。 ・一般細菌性肺炎：Gram染色で有意菌なし、高熱もなく、抗菌薬投与後も悪化している。 ・肺結核：Ziehl-Neelsen染色でGaffky 0号（抗酸菌塗抹陰性）で、積極的に疑う所見はない。 ・非定型肺炎：クラミジア・ニューモニエ、マイコプラズマの抗体価上昇なし。 ・サイトメガロウイルス肺炎：抗原血症（C7-HRP）陰性。 ・ニューモシスチス肺炎・肺アスペルギルス症：β-D-グルカン正常、アスペルギルス抗原陰性。そもそも免疫不全の背景もない。 感染症を示す所見がそろって陰性であり、薬剤開始後の発症、著明な末梢血好酸球増多、肝障害の合併、両側のすりガラス影からは、抗菌薬または漢方薬による薬剤性肺障害（好酸球性肺炎型の薬剤性間質性肺炎）が最も考えられる。
治療の考え方
薬剤性肺障害の治療の基本は、まず原因と疑われる薬剤をすべて中止することである。本例はすでに中止されているが、それでも低酸素血症を伴う両側性病変があり、中等症以上と判断される。このような場合は副腎皮質ステロイドを投与する。好酸球性肺炎型の薬剤性肺障害はステロイドへの反応が良好である。
選択肢考察
- ○a. 副腎皮質ステロイド
薬剤性肺障害で、被疑薬中止後も低酸素血症（PaO2 65 Torr、SpO2 92%）を伴う両側性陰影が残る場合は、副腎皮質ステロイドの全身投与を行う（中等症ではプレドニゾロン0.5〜1 mg/kg/日程度、重症ではステロイドパルス療法を考慮）。末梢血好酸球増多を伴う好酸球性肺炎型の病態はステロイドに良好に反応し、改善が期待できる。
- ×b. ガンシクロビル
ガンシクロビルはサイトメガロウイルス（CMV）感染症に対する抗ウイルス薬である。CMV肺炎は臓器移植後やAIDSなどの細胞性免疫不全患者に多いが、本例には免疫不全の背景がなく、CMV抗原血症（C7-HRP）も陰性であるため適応はない。
- ×c. 気管支拡張薬
気管支拡張薬（β2刺激薬、抗コリン薬など）は気管支喘息やCOPDなどの閉塞性換気障害に用いる。本例は喘鳴ではなくfine cracklesを聴取し、CTでも肺胞・間質の病変が主体であり、気道の攣縮による呼吸困難ではない。適応はない。
- ×d. 抗結核薬
抗結核薬は結核の治療薬である。喀痰のZiehl-Neelsen染色でGaffky 0号と抗酸菌を認めず、画像も空洞や小葉中心性粒状影などの結核を示唆する所見ではないため、抗結核薬を使う根拠はない。
- ×e. ST合剤
ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）はニューモシスチス肺炎の第一選択薬である。ニューモシスチス肺炎も両側のすりガラス影を呈し、画像だけでは本例と似ることがあるが、AIDSやステロイド・免疫抑制薬使用などの免疫不全が背景にあり、β-D-グルカンが上昇することが多い。本例はいずれも該当せず、β-D-グルカンも8 pg/mLと正常であるため適応はない。
薬剤性肺障害
・定義：薬剤の投与中に起きた呼吸器系の障害のうち、薬剤と関連があるもの。間質性肺炎の形をとることが最も多い。 ・原因薬：抗悪性腫瘍薬（分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬など）、抗リウマチ薬（メトトレキサートなど）、抗不整脈薬（アミオダロン）、インターフェロン、抗菌薬、解熱鎮痛薬、漢方薬（小柴胡湯をはじめ、黄芩を含む方剤が知られる）など、あらゆる薬剤が原因となりうる。サプリメントや健康食品も含めて服薬歴を確認することが重要である。 ・病型：画像・病理のパターンにより、器質化肺炎型、好酸球性肺炎型、過敏性肺炎型、非特異性間質性肺炎型、びまん性肺胞傷害（DAD）型などに分けられる。DAD型は重症化しやすく予後不良である。 ・診断：①原因薬剤の投与歴、②薬剤に起因する臨床病型の報告がある、③他の原因疾患（感染症など）の除外、④薬剤中止による改善、⑤再投与による増悪（ただし原則として再投与は行わない）などを総合して判断する。薬剤リンパ球刺激試験（DLST）が参考にされることもあるが、偽陽性・偽陰性があり単独では確定できない。 ・検査：KL-6・SP-D（サーファクタント蛋白D）の上昇、末梢血好酸球増多、気管支肺胞洗浄（BAL）でのリンパ球増多や好酸球増多（好酸球性肺炎では25%以上になることが多い）が参考となる。 ・治療：被疑薬の中止が第一。軽症なら中止のみで経過観察、低酸素血症を伴う中等症以上では副腎皮質ステロイド、重症例ではステロイドパルス療法を行う。
好酸球性肺炎
急性好酸球性肺炎は喫煙開始や薬剤などを契機に急激に発症し、末梢血好酸球増多は初期には目立たないことがある。慢性好酸球性肺炎は末梢血好酸球増多を伴い、胸膜直下優位の浸潤影（「肺水腫のネガ像」）が特徴である。いずれもステロイドがよく効く。
両側すりガラス影の主な鑑別
ニューモシスチス肺炎（免疫不全、β-D-グルカン上昇）、CMV肺炎（免疫不全、抗原血症陽性）、非定型肺炎、心原性肺水腫、過敏性肺炎、薬剤性肺障害、間質性肺炎の急性増悪など。
POINT
・新規薬剤開始後の乾性咳嗽・呼吸困難、両側すりガラス影、KL-6上昇 → 薬剤性肺障害を疑う。漢方薬（小柴胡湯など）や抗菌薬も原因になる。 ・末梢血好酸球増多と肝障害の合併は薬剤性を支持する。 ・感染症（一般細菌、結核、非定型病原体、CMV、ニューモシスチス、真菌）の除外が必須。 ・治療は被疑薬中止が第一、低酸素血症を伴えば副腎皮質ステロイド。