血小板1.2万でも輸血しない―破砕赤血球が告げるTTPと血漿交換の決断
第106回医師国家試験 D問題 第42問
国試問題にチャレンジ
45歳の男性。意識障害のため搬入された。5日前から38℃台の発熱が続いていた。昨日から傾眠状態となり，次第に増悪してきたため家族が救急車を要請した。下痢と血便とはなかったという。意識レベルはJCS Ⅱ-30。身長158 cm，体重59 kg。体温39.0℃。脈拍88/分，整。血圧110/70 mmHg。呼吸数28/分。皮膚に出血斑を認める。尿所見：蛋白2＋，潜血2＋。血液所見：赤血球138万，Hb 4.1 g/dL，Ht 16％，白血球8,000，網赤血球5％，血小板1.2万，PT 97％（基準80～120），APTT 32秒（基準対照32）。血液生化学所見：総蛋白6.9 g/dL，アルブミン3.3 g/dL，尿素窒素24 mg/dL，クレアチニン0.9 mg/dL。心電図と胸部エックス線写真とに異常を認めない。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 治療として適切なのはどれか。
- a.血小板輸血
- b.抗DIC療法
- c.血漿交換療法
- d.Helicobacter pylori除菌
- e.免疫グロブリンの大量投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
破砕赤血球を伴う溶血性貧血と血小板減少は血栓性微小血管症を示し、発熱・精神神経症状・腎障害を伴い下痢・血便の先行がなければ血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）を強く疑います。PT・APTTが正常であることはDICとの重要な鑑別点で、TTPの本態はADAMTS13活性の著減による血小板血栓の多発です。後天性TTPの第一選択は血漿交換療法とステロイドの併用で、自己抗体と超巨大VWF多量体の除去と酵素の補充を同時に行い、難治例にはリツキシマブやカプラシズマブが用いられます。血小板輸血は血栓を悪化させうるため原則避け、ピロリ菌除菌や免疫グロブリン大量療法はITPの治療である点も整理しておきましょう。「血小板が少ない理由」を見極めて治療を選ぶ姿勢は、救急・血液診療の基本です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・45歳男性。5日前からの38℃台の発熱に続き、傾眠から意識障害（JCS Ⅱ-30：刺激で辛うじて開眼する程度）へと進行。 ・皮膚の出血斑。 ・高度の貧血（Hb 4.1 g/dL）と網赤血球5％の増加：骨髄は赤血球を盛んに作っているのに追いつかない状態で、出血か溶血が考えられる。 ・血小板1.2万/μLと著明な減少。 ・PT 97％、APTT 32秒で凝固系は正常。 ・尿蛋白2＋、潜血2＋で腎障害を示唆する（潜血には溶血によるヘモグロビン尿が含まれる可能性もある）。尿素窒素24 mg/dLと軽度上昇、クレアチニン0.9 mg/dLは正常範囲。 ・下痢・血便はない。 ・末梢血塗抹標本で破砕赤血球（ヘルメット状・三角形などに断片化した赤血球：schistocyte）を認める。
診断に至るプロセス
破砕赤血球を伴う溶血性貧血と血小板減少の組み合わせは、細小血管に血小板血栓ができ、そこを通る赤血球が物理的に壊される血栓性微小血管症（TMA）を示す。TMAの代表は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と溶血性尿毒症症候群（HUS）である。本例は、発熱・精神神経症状・血小板減少・溶血性貧血・腎障害のいわゆるTTPの古典的5徴がすべてそろっている。特に意識障害が目立つ一方で腎障害は軽度にとどまり、下痢・血便の先行もない点はHUSよりTTPを支持する。 DIC（播種性血管内凝固）でも血小板減少や破砕赤血球はみられるが、凝固因子の消費によりPT・APTTが延長し、FDPが著増するのが通常である。本例は凝固検査が正常であり、DICは考えにくい。また溶血を伴わない特発性血小板減少性紫斑病（ITP）やEvans症候群（ITPと自己免疫性溶血性貧血の合併）では、破砕赤血球は通常みられない。 以上から、後天性（自己抗体による）TTPと考えられる。
治療の考え方
後天性TTPは、フォン・ヴィレブランド因子（VWF）の超巨大多量体を切断する酵素ADAMTS13に対する自己抗体（インヒビター）ができ、その活性が著しく低下することで、全身の細小血管に血小板血栓が多発する疾患である。無治療では死亡率が90％にも及ぶ緊急疾患であり、診断を疑った時点で速やかに血漿交換療法を開始する。
選択肢考察
- ×a. 血小板輸血
TTPでは血小板が細小血管内の血栓形成に消費されて減少している。ここに血小板を補うと血栓形成の材料を供給することになり、脳・心臓などの虚血を悪化させるおそれがあるため、原則として避ける（生命を脅かす出血や侵襲的処置が必要な場合などを除く）。血小板数が少なくても、治療の中心は血漿交換である。
- ×b. 抗DIC療法
抗DIC療法（ヘパリン類、アンチトロンビン製剤、トロンボモジュリン製剤など）は、基礎疾患に伴って凝固系が全身で活性化するDICに対する治療である。TTPの本態はADAMTS13活性低下によるVWF依存性の血小板血栓で、凝固系の活性化は軽微であり、本例でもPT・APTTは正常である。抗DIC療法はTTPの病態を改善しない。
- ○c. 血漿交換療法
血漿交換療法は、患者の血漿を取り除き新鮮凍結血漿で置き換える治療である。これにより、ADAMTS13に対する自己抗体（インヒビター）と、血小板血栓を作りやすい超巨大VWF多量体を除去すると同時に、正常なADAMTS13を補充できる。後天性TTP治療の第一選択であり、導入により死亡率は大きく低下した。通常は自己抗体の産生を抑える副腎皮質ステロイドを併用する。
- ×d. Helicobacter pylori除菌
Helicobacter pylori除菌は、ピロリ菌陽性のITPで血小板数の回復が期待できる治療である。ITPは自己抗体により血小板が脾臓などで破壊される疾患で、溶血や破砕赤血球、精神神経症状は伴わない。本例のTTPの治療にはならない。
- ×e. 免疫グロブリンの大量投与
免疫グロブリン大量療法は、ITPで出血の危険が高いときや手術・出産前など、血小板数を一時的に速やかに増やしたい場合に用いられる（川崎病などの治療にも用いる）。脾臓での血小板の破壊を一時的に抑える作用によるもので、ADAMTS13活性の低下によるTTPの病態は改善しない。
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）
・病態：VWFは血管内皮から超巨大多量体として分泌され、通常はADAMTS13（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13）により適度な大きさに切断される。ADAMTS13活性が著減すると超巨大VWF多量体が残り、ずり応力の高い細小血管で血小板が過剰に凝集して血小板血栓が多発する。 ・分類：先天性（ADAMTS13遺伝子異常：Upshaw-Schulman症候群）と後天性（ADAMTS13に対する自己抗体）。後天性が大部分を占め、特発性のほか膠原病、薬剤、妊娠などに伴って発症する。 ・古典的5徴：発熱、精神神経症状、血小板減少、溶血性貧血（破砕赤血球を伴う）、腎障害。5徴すべてがそろう例は多くなく、現在は血小板減少と破砕赤血球を伴う溶血性貧血があればTTPを疑う。 ・検査：破砕赤血球、LDH上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、網赤血球増加、直接Coombs試験陰性。PT・APTTはほぼ正常。確定診断はADAMTS13活性の著減（10％未満）で行い、後天性ではインヒビターを検出する。 ・治療：血漿交換療法＋副腎皮質ステロイドが基本。難治・再発例には抗CD20抗体のリツキシマブを用いる。近年はVWFと血小板の結合を阻害するカプラシズマブも使われる。血小板輸血は原則避ける。先天性TTPでは新鮮凍結血漿の輸注でADAMTS13を補充する。
TMAの鑑別
・TTP：ADAMTS13活性著減、精神神経症状が目立ち、腎障害は比較的軽いことが多い。 ・志賀毒素産生性大腸菌による溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）：小児に多く、腸管出血性大腸菌（O157など）感染による下痢・血便が先行し、急性腎障害が前面に出る。 ・非典型HUS：補体制御異常による。 ・DIC：凝固因子の消費によりPT・APTT延長、フィブリノゲン低下、FDP・Dダイマー著増。
血小板減少を来す主な疾患と治療の対比
・ITP：ピロリ菌陽性なら除菌、副腎皮質ステロイド、免疫グロブリン大量療法（緊急時）、トロンボポエチン受容体作動薬、脾摘など。 ・DIC：基礎疾患の治療と抗凝固療法、必要に応じて補充療法。 ・TTP：血漿交換療法が第一選択。
POINT
・破砕赤血球を伴う溶血性貧血＋血小板減少 → 血栓性微小血管症（TTP、HUS）を考える。 ・TTPの古典的5徴：発熱、精神神経症状、血小板減少、溶血性貧血、腎障害。 ・PT・APTTが正常であることがDICとの鑑別点。 ・TTPの本態はADAMTS13活性の著減（後天性は自己抗体）。 ・治療は血漿交換療法（＋ステロイド）が第一選択。血小板輸血は原則避ける。 ・ピロリ菌除菌・免疫グロブリン大量療法はITPの治療。