肝脾腫と反り返る赤ちゃん―骨髄の「ちりめん紙」が明かすGaucher病

所見の整理

・8か月の乳児で、主訴は発達の遅れである。定頸（首のすわり）はあるが、寝返りとお座りができない。通常、寝返りは5〜6か月、お座りは7か月前後で可能になるため、運動発達の遅れがある。 ・4か月健診で既に肝脾腫を指摘され、8か月の現在は肝を右肋骨弓下に5 cm、脾を左肋骨弓下に7 cm触知する。乳児期早期から続き、増大している著明な肝脾腫である。 ・2か月前（生後6か月頃）から全身の筋緊張亢進が目立つようになった。一度獲得しつつあった発達が進まず、神経症状が進行性に出現していると読める。 ・身長・体重ともに−2 SD以下で、発育不良がある。 ・顔貌に異常はない。 ・発熱、出血傾向、黄疸などの記載はない。

診断へのプロセス

乳児期早期から持続・増大する肝脾腫に、進行する神経症状（発達の停滞と筋緊張亢進）が加わっている。感染症や白血病などの血液悪性腫瘍では発熱・貧血・出血傾向などを伴うことが多く、本症例の経過には合いにくい。肝脾腫と中枢神経症状の両方を説明するのは、分解されない物質が細胞内に蓄積する先天代謝異常、特にライソゾーム病（リピドーシスなど）である。 顔貌に異常がない点から、粗な顔貌（ガーゴイル様顔貌）を示すムコ多糖症（Hurler症候群など）や乳児型GM1ガングリオシドーシスは考えにくい。肝脾腫＋中枢神経症状を示す乳児のライソゾーム病としては、Gaucher病2型（急性神経型）とNiemann-Pick病A型が主な候補となる。 ・Gaucher病2型：生後数か月以内に肝脾腫（特に脾腫が著明）で発症し、後弓反張や頸部の後屈、斜視、嚥下障害・喘鳴などの球症状、痙性（筋緊張亢進）が急速に進行する。けいれんを伴うことも多い。 ・Niemann-Pick病A型：乳児期に肝脾腫と哺乳不良・発育不良で発症し、当初は筋緊張低下を示すことが多い。網膜のcherry red spot（桜実紅斑）がみられる。 本症例は筋緊張亢進が目立つためGaucher病2型が最も考えやすいが、いずれにしても鑑別の第一歩は骨髄穿刺で蓄積細胞（Gaucher細胞や泡沫細胞）を確認することであり、そのうえで酵素活性測定により確定する。

設問の考え方

選択肢の中で、蓄積症に特徴的な形態学的所見を直接得られる検査は骨髄像のみである。他の検査は所見が非特異的か、別の疾患群を想定した検査である。

採点除外について

本問は採点対象から除外された。検査を問う前提として、乳児の肝脾腫＋神経症状からGaucher病2型などのライソゾーム病を想起し、さらに病型ごとの臨床像まで踏まえる必要があり、受験者に求める水準を超えて難度が高すぎると判断されたと考えられる。出題意図としての正解は骨髄像（c）とされている。

ライソゾーム病（リピドーシスを含む）

ライソゾーム（細胞内で物質を分解する小器官）の酵素が先天的に欠損し、分解されない物質が細胞内に蓄積する疾患群である。多くは常染色体潜性（劣性）遺伝である（Fabry病やHunter症候群はX連鎖性）。

Gaucher病

・欠損酵素：グルコセレブロシダーゼ（酸性β-グルコシダーゼ）。蓄積物質：グルコセレブロシド（グルコシルセラミド）。 ・1型（非神経型）：最も多い。肝脾腫、貧血・血小板減少、骨病変（骨痛、Erlenmeyerフラスコ変形、病的骨折）。神経症状はない。 ・2型（急性神経型）：乳児期早期に発症。肝脾腫に加え、後弓反張、斜視、牙関緊急、嚥下障害などの球症状、痙性が急速に進行し、多くは2〜3歳までに死亡する。 ・3型（亜急性神経型）：2型より緩徐に神経症状（眼球運動障害、けいれん、ミオクローヌスなど）が進行する。 ・検査：骨髄のGaucher細胞、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（TRACP）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）、キトトリオシダーゼの上昇。確定は白血球・線維芽細胞での酵素活性低下と遺伝子（GBA1）解析。 ・治療：酵素補充療法（イミグルセラーゼなど）や基質合成抑制療法（エリグルスタット）。肝脾腫や血球減少、骨病変には有効だが、酵素が血液脳関門を通過しないため神経症状への効果は限られる。

Niemann-Pick病

・A型・B型：酸性スフィンゴミエリナーゼの欠損により、スフィンゴミエリンが蓄積する。A型は乳児期に肝脾腫と重い神経症状で発症し、cherry red spotを伴い、通常幼児期早期に死亡する。B型は神経症状に乏しく、肝脾腫と間質性肺疾患が中心となる。非神経症状に対しては酵素補充療法（オリプダーゼ アルファ）が使えるようになっている。 ・C型：NPC1/NPC2遺伝子異常によるコレステロールの細胞内輸送障害で、酵素欠損症ではない。新生児胆汁うっ滞や脾腫、小児期以降の核上性垂直性注視麻痺、失調、カタプレキシーなどを示す。

cherry red spot（桜実紅斑）を示す主な疾患

Tay-Sachs病、Sandhoff病、GM1ガングリオシドーシス、Niemann-Pick病A型、シアリドーシスなど。網膜神経節細胞に物質が蓄積して黄斑周囲が白濁し、中心窩の赤色が際立つ。Gaucher病では通常みられない。

肝脾腫＋神経症状の乳児で考える疾患の見分け方

・顔貌異常あり：ムコ多糖症（Hurler症候群など）、GM1ガングリオシドーシス、I-cell病。 ・顔貌異常なし・筋緊張亢進：Gaucher病2型。 ・顔貌異常なし・筋緊張低下＋cherry red spot：Niemann-Pick病A型。 ・肝脾腫を伴わず、cherry red spot＋聴覚過敏：Tay-Sachs病。