せき止められた合成経路―21-水酸化酵素欠損症で「上がるもの・下がるもの」を見抜く

先天性副腎皮質過形成（congenital adrenal hyperplasia：CAH）は、副腎皮質でコレステロールからステロイドホルモンを合成する酵素のいずれかが先天的に欠けているために起こる常染色体潜性（劣性）遺伝疾患群である。そのうち最も多いのが21-水酸化酵素（CYP21A2）欠損症で、CAH全体の約90%を占める。 本問は「酵素が止まると何が起こるか」を合成経路に沿って考えれば解ける。

21-水酸化酵素の働き

・プロゲステロン → 11-デオキシコルチコステロン（DOC）：鉱質コルチコイド系（最終産物はアルドステロン） ・17α-ヒドロキシプロゲステロン（17-OHP）→ 11-デオキシコルチゾール：糖質コルチコイド系（最終産物はコルチゾール）

酵素欠損の結果

①酵素より下流の産物が作れない：コルチゾールとアルドステロンが低下する。 ②コルチゾール低下により、視床下部-下垂体への負のフィードバックが弱まり、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）の分泌が増える。 ③増えたACTHが副腎皮質を持続的に刺激して副腎が過形成（腫大）する。 ④酵素の手前で基質（17-OHP、プロゲステロン）が蓄積する。 ⑤行き場を失った前駆体は、21-水酸化酵素を必要としない副腎アンドロゲン系（デヒドロエピアンドロステロン〔DHEA〕、アンドロステンジオン→テストステロン）へ流れ込み、アンドロゲン過剰となる。 したがって高値となるのは、フィードバックで上昇するACTHと、酵素の基質として蓄積する17-OHPである。

副腎皮質ステロイド合成の概略

コレステロール → プレグネノロン → プロゲステロン → （21-水酸化）→ DOC → コルチコステロン → アルドステロン プレグネノロン／プロゲステロン → （17α-水酸化）→ 17-OHプレグネノロン／17-OHP → （21-水酸化）→ 11-デオキシコルチゾール → （11β-水酸化）→ コルチゾール 17-OHプレグネノロン／17-OHP → （17,20-リアーゼ）→ DHEA／アンドロステンジオン → テストステロン

21-水酸化酵素欠損症の病型

・塩類喪失型：酵素活性がほぼない最重症型。新生児期に低ナトリウム血症、高カリウム血症、脱水、ショックをきたす。 ・単純男性化型：アルドステロン産生がある程度保たれ、塩類喪失は目立たない。アンドロゲン過剰の症状が主体となる。 ・非古典型：軽症で、思春期以降に多毛、月経異常、早発陰毛などで気づかれる。

主な臨床像

・女児（46,XX）：胎児期からのアンドロゲン過剰による外性器の男性化（陰核肥大、陰唇癒合）。内性器（子宮・卵巣）は正常である。 ・男児（46,XY）：出生時の外性器異常は目立たず、塩類喪失や色素沈着、のちの仮性思春期早発症で気づかれる。 ・両性とも：アンドロゲン過剰で幼児期に身長が伸び骨年齢が進むが、骨端線が早く閉じるため最終身長は低くなる。

検査所見のまとめ

高値：ACTH、17-OHP、プロゲステロン、副腎アンドロゲン（DHEA-S、アンドロステンジオン、テストステロン）、血漿レニン活性、血清カリウム、尿中プレグナントリオール 低値：コルチゾール、アルドステロン、血清ナトリウム

治療

糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン）の補充でコルチゾール不足を補い、ACTHを抑えて過剰なアンドロゲン産生を抑制する。塩類喪失型では鉱質コルチコイド（フルドロコルチゾン）と食塩も補充する。女児の外性器異常には必要に応じて外科的治療を行う。