空っぽの骨髄が告げる重症再生不良性貧血―65歳で選ぶべき「免疫抑制＋支持療法」

所見の整理

・65歳の男性。3週前から全身倦怠感、3日前から鼻出血。皮膚蒼白、紫斑・点状出血 → 貧血と血小板減少による出血傾向。 ・赤血球210万/μL、Hb 7.2g/dL、Ht 22% → 平均赤血球容積（MCV）＝Ht÷RBC×10＝22÷210×1000≒105fL、平均赤血球ヘモグロビン量（MCH）≒34pg、平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）≒33g/dL であり、軽度の大球性貧血である。 ・網赤血球0.1%（絶対数＝210万×0.001＝約2,100/μL）→ 貧血があるのに網赤血球が著減しており、骨髄での赤血球産生そのものが低下している（溶血や出血による貧血なら網赤血球は増える）。 ・白血球1,900/μL、好中球（桿状核1%＋分葉核18%＝19%）→ 好中球絶対数＝1,900×0.19≒360/μL。リンパ球78%は好中球が減った結果の相対的増加である。 ・血小板0.8万/μL。 ・以上で汎血球減少（赤血球・白血球・血小板のすべてが減少）がある。 ・肝機能・腎機能は正常で、総蛋白・アルブミンも異常がない。

鑑別診断

汎血球減少をきたす疾患には、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群（MDS）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、急性白血病、骨髄への腫瘍浸潤・骨髄線維症、巨赤芽球性貧血、肝硬変に伴う脾機能亢進症、全身性エリテマトーデス（SLE）などがある。 ・肝疾患による脾機能亢進は、肝機能正常・脾腫の記載がないことから考えにくい。 ・PNHも大球性貧血・汎血球減少を示しうるが、LDH上昇やヘモグロビン尿などの溶血所見の記載がなく、網赤血球も著減している。 ・白血病やMDSであれば芽球や異形成がみられ、骨髄は正〜過形成のことが多い。 ・骨髄生検H-E染色標本では、造血細胞がほとんどなく脂肪細胞に置き換わった低形成（脂肪髄）を示す。 以上より、再生不良性貧血と診断する。

重症度の判定

再生不良性貧血の治療方針は重症度で決まる。本例は網赤血球約2,100/μL（2万未満）、好中球約360/μL（500未満）、血小板0.8万/μL（2万未満）であり、重症（Stage 4）の基準を満たす（好中球が200未満ではないので最重症のStage 5には当たらない）。

治療の考え方

重症例の根本的治療は、造血幹細胞移植か免疫抑制療法である。造血幹細胞移植の適応は主に若年者（一般に40歳未満でHLA一致同胞ドナーがいる場合）であり、65歳の本例では抗胸腺細胞グロブリン（ATG）とシクロスポリンの併用による免疫抑制療法を選ぶ。さらに、紫斑・点状出血・鼻出血という出血症状があり血小板が1万/μL未満であるため、支持療法として血小板輸血を行う。

再生不良性貧血の概要

・骨髄の造血幹細胞が減少し、汎血球減少と骨髄低形成（脂肪髄）をきたす疾患。多くは後天性・特発性で、T細胞による造血幹細胞への免疫学的攻撃が主な病態と考えられている。薬剤（クロラムフェニコールなど）や肝炎後に続発するものもある。先天性にはFanconi貧血がある。 ・症状：貧血症状（倦怠感、動悸、息切れ）、血小板減少による出血傾向（皮下出血、歯肉出血、鼻出血）、好中球減少による感染症（発熱）。肝脾腫やリンパ節腫大は通常みられない。 ・検査：汎血球減少、網赤血球減少、赤血球はしばしば軽度大球性、相対的リンパ球増加。血清鉄・フェリチン高値（鉄が利用されないため）、血中エリスロポエチン高値。骨髄穿刺ではしばしば「dry tap」や有核細胞減少を示し、低形成の正確な評価には骨髄生検が必要。MRIでは椎体の脂肪髄化がみられる。 ・PNH型血球（GPIアンカー蛋白欠損血球）が少数検出されることがあり、この場合は免疫抑制療法への反応性が良いとされる。

重症度分類（日本）

・Stage 1（軽症）：下記以外 ・Stage 2（中等症）：網赤血球6万/μL未満、好中球1,000/μL未満、血小板5万/μL未満のうち2項目以上 ・Stage 3（やや重症）：Stage 2の基準を満たし、かつ定期的な赤血球輸血を必要とする ・Stage 4（重症）：網赤血球2万/μL未満、好中球500/μL未満、血小板2万/μL未満のうち2項目以上 ・Stage 5（最重症）：好中球200/μL未満に加え、網赤血球2万/μL未満、血小板2万/μL未満のうち1項目以上

治療の流れ

・軽症〜中等症（輸血不要例）：経過観察、またはシクロスポリン、蛋白同化ステロイド（酢酸メテノロン）など。 ・やや重症以上： 　若年者（おおむね40歳未満）でHLA一致同胞ドナーあり → 同種骨髄移植 　それ以外 → ATG＋シクロスポリン併用療法 ・近年は、トロンボポエチン受容体作動薬（エルトロンボパグ、ロミプロスチム）が造血幹細胞を刺激する薬として承認され、免疫抑制療法に併用されることが増えている。 ・支持療法：赤血球輸血（Hbをおおむね6〜7g/dL以上に保つ）、出血時や高度減少時の血小板輸血、好中球減少時の感染予防・治療（G-CSFの併用など）。赤血球輸血を繰り返すと鉄過剰症をきたすため、必要に応じて鉄キレート療法を行う。 ・経過中にMDSや急性骨髄性白血病、PNHへ移行することがある（クローン性造血）。