第VIII因子がつなぐ2つの出血性疾患―血友病Aとvon Willebrand病の「意外な共通点」

血友病Aとvon Willebrand病（VWD）は、いずれも先天性の出血性疾患で、第VIII因子活性が低下しうるという点で関連が深いが、障害される止血段階が異なる。両者の比較は、止血の二段階（一次止血と二次止血）に分けて考えると整理しやすい。

止血の仕組み

・一次止血：血管が傷つくと、露出した内皮下のコラーゲンにvon Willebrand因子（VWF）が結合し、VWFが血小板膜の糖蛋白GPIbと結合することで血小板が血管壁に粘着する。続いて血小板どうしが凝集し、血小板血栓ができる。これを反映する検査が出血時間や血小板粘着能・凝集能である。 ・二次止血：凝固因子が連鎖的に活性化してフィブリンが形成され、血小板血栓を強固にする。内因系（第XII・XI・IX・VIII因子）を反映するのがAPTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）、外因系（第VII因子）を反映するのがPT（プロトロンビン時間）である。

VWFの2つの役割

1. 血小板を血管内皮下組織に粘着させる（一次止血）。 2. 血中で第VIII因子と複合体を形成し、第VIII因子を分解から守って安定化させる担体（キャリア蛋白）として働く（二次止血の維持）。

両疾患の違いと共通点

・血友病A：第VIII因子そのものの欠乏。二次止血のみが障害され、一次止血は正常。→ APTT延長、出血時間・血小板粘着能は正常。 ・VWD：VWFの量的・質的異常。一次止血が障害されるうえ、担体を失った第VIII因子が速やかに分解されて活性が低下するため、二次止血も障害されうる。→ 出血時間延長、血小板粘着能低下、APTT延長。 したがって、両者に共通するのは第VIII因子活性低下を反映するAPTT延長である。

血友病Aとvon Willebrand病の比較

・原因：血友病A＝第VIII因子欠乏／VWD＝VWFの量的・質的異常 ・遺伝形式：血友病A＝X連鎖潜性（伴性劣性）／VWD＝常染色体（主に顕性、3型は潜性） ・性別：血友病A＝ほぼ男性／VWD＝男女とも ・出血症状：血友病A＝関節内・筋肉内などの深部出血／VWD＝鼻出血、歯肉出血、過多月経などの皮膚・粘膜出血 ・出血時間：血友病A＝正常／VWD＝延長 ・血小板数：両者とも正常（2B型VWDでは減少することがある） ・PT：両者とも正常 ・APTT：両者とも延長（軽症VWDでは正常のこともある） ・第VIII因子活性：両者とも低下 ・VWF抗原・活性（リストセチンコファクター活性）：血友病A＝正常／VWD＝低下 ・リストセチン惹起血小板凝集：血友病A＝正常／VWD＝低下（2B型では低濃度で亢進）

VWDの病型

・1型：VWFの量的な部分欠乏。最も多い（全体の約70〜80%）。 ・2型：VWFの質的異常（2A、2B、2M、2N）。2N型は第VIII因子結合部位の異常で、第VIII因子のみが低下し、血友病Aとの鑑別が問題になる。 ・3型：VWFのほぼ完全欠損。重症で、第VIII因子も著明に低下する。

治療

・血友病A：第VIII因子製剤の補充（出血時・定期補充）。第VIII因子の働きを代替する二重特異性抗体（エミシズマブ）による予防も行われる。インヒビター（第VIII因子に対する抗体）の発生が問題となることがある。 ・VWD：軽症（主に1型）ではデスモプレシン（DDAVP：血管内皮からVWFと第VIII因子の放出を促す）。無効例や重症例ではVWFを含む第VIII因子製剤（VWF含有製剤）を用いる。

凝固検査の組み合わせによる考え方

・APTTのみ延長：第VIII・IX・XI・XII因子の異常（血友病、VWD）、ループスアンチコアグラントなど。 ・PTのみ延長：第VII因子欠乏、ビタミンK欠乏の初期、ワルファリン内服など。 ・PT・APTTともに延長：共通系（第X・V・II因子、フィブリノゲン）の異常、DIC、肝不全など。