糖を摂ると目が覚める―低血糖でも止まらないインスリンが示すインスリノーマ
第100回医師国家試験 A問題 第55問
国試問題にチャレンジ
56歳の男性。起床時に意識混濁を起こして救急車で搬入された。数年前から起床時あるいは空腹時に意識消失発作を起こすことがあり，糖分を摂取すると軽快していた。この間に体重が10kg増加した。身長160cm，体重75kg。脈拍108/分，整。血圧174/90mmHg。血液生化学所見：空腹時血糖36mg/dL，空腹時血中インスリン72μU/mL（基準4～12）。免疫学所見：抗インスリン抗体7％ 以下（基準7以下）。 最も可能性の高いのはどれか。
- a.肝細胞癌
- b.Addison病
- c.インスリノーマ
- d.下垂体機能低下症
- e.インスリン自己免疫症候群
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
空腹時の低血糖症状、発作時の低血糖、糖投与による回復というWhippleの三徴があり、低血糖時にもインスリンが抑制されていなければ、インスリノーマを強く疑います。低血糖の鑑別では低血糖時のインスリン値が最大の手がかりで、インスリン高値ならインスリノーマ、インスリン自己免疫症候群、インスリンやSU薬の使用を、インスリン低値ならAddison病、下垂体機能低下症、IGF-Ⅱ産生腫瘍などを考えます。抗インスリン抗体陰性はインスリン自己免疫症候群を否定する根拠となり、頻回の摂食による体重増加もインスリノーマらしい所見です。腫瘍は小さいことが多く、CT・MRI・超音波内視鏡や選択的動脈内カルシウム注入試験で局在を診断し、外科的切除を行うほか、MEN1の合併にも注意が必要です。意識障害を見たらまず血糖を測り、低血糖ならインスリンとの関係で原因を絞る姿勢は、救急から内分泌診療まで共通する基本となります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・56歳男性。起床時の意識混濁で救急搬送された。 ・数年来、起床時や空腹時に意識消失発作があり、糖分摂取で軽快していた。すなわち「空腹時に起こる低血糖症状が、糖の補給で改善する」という慢性・反復性のエピソードである。 ・この間に体重が10kg増加し、現在は身長160cm・体重75kgでBMIは約29.3と肥満である。低血糖の空腹感による過食や、発作を防ぐために経験的に糖質を頻回に摂るようになることで体重が増えたと考えられる。 ・脈拍108/分の頻脈、血圧174/90mmHgの血圧上昇がある。低血糖に対する拮抗反応としてアドレナリンなどのカテコールアミンが分泌され、交感神経刺激症状（頻脈、血圧上昇、発汗、動悸など）が生じていると説明できる。 ・空腹時血糖36mg/dLと著明な低血糖にもかかわらず、空腹時血中インスリン72μU/mL（基準4〜12）と高値である。 ・抗インスリン抗体は7%以下で陰性である。
低血糖の鑑別のプロセス
空腹時低血糖の原因を考えるとき、最も重要な手がかりは「低血糖時のインスリン値」である。正常であれば血糖が下がるとインスリン分泌はほぼ停止するはずなので、低血糖時にインスリンが抑制されていなければ、インスリン過剰による低血糖（高インスリン性低血糖）と判断できる。 ・インスリン高値となるもの: インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群、インスリンやスルホニル尿素（SU）薬の使用（外因性・薬剤性）など ・インスリン低値となるもの: 副腎皮質機能低下症（Addison病、下垂体機能低下症、ACTH単独欠損症など）、IGF-Ⅱ（インスリン様成長因子Ⅱ）を産生する膵外腫瘍（肝細胞癌、巨大な間葉系腫瘍など）、重症肝障害、飢餓など 本例は低血糖時にインスリン高値であり、前者のグループに属する。インスリン（μU/mL）/血糖（mg/dL）比は72/36＝2.0で、インスリノーマを示唆する目安とされる0.3を大きく超えている。前者のうち、インスリン自己免疫症候群は抗インスリン抗体陰性から否定的であり、糖尿病治療薬の使用歴も記載されていない。 また、①空腹時に低血糖症状が出現する、②発作時に低血糖（一般に50mg/dL以下）を証明できる、③糖の投与で症状が速やかに回復する、というWhippleの三徴を満たしており、インスリノーマに典型的な経過である。
結論
空腹時の反復性低血糖、Whippleの三徴、体重増加、低血糖時の不適切な高インスリン血症、抗インスリン抗体陰性から、インスリノーマが最も考えられる。
選択肢考察
- ×a. 肝細胞癌
肝細胞癌などの大きな腫瘍では、腫瘍が不完全にプロセシングされたIGF-Ⅱ（big IGF-Ⅱ）を産生したり、腫瘍自体が大量のブドウ糖を消費したり、残存肝の糖新生能が低下したりすることで空腹時低血糖をきたすことがある（腫瘍随伴症候群）。しかしこの場合、IGF-Ⅱがインスリン受容体を刺激するためインスリン分泌は抑制され、血中インスリンは低値となる。本例はインスリン高値であり、しかも数年にわたって体重が増えながら経過しており、進行した肝細胞癌の経過とも合わない。
- ×b. Addison病
Addison病（原発性慢性副腎皮質機能低下症）では、コルチゾール欠乏により糖新生が低下して空腹時低血糖をきたしうる。しかし低血糖時のインスリン分泌は適切に抑制され、インスリンは低値となる。また、ACTH過剰による皮膚・粘膜の色素沈着、体重減少、低血圧、低Na血症・高K血症などが特徴であり、本例の体重増加や血圧上昇とも合致しない。
- ○c. インスリノーマ
インスリノーマは膵β細胞由来の腫瘍で、血糖値に関係なく自律的にインスリンを分泌するため、空腹時や早朝に低血糖を起こす。本例はWhippleの三徴を満たし、低血糖（36mg/dL）時にもインスリンが72μU/mLと不適切に高値で、インスリン/血糖比も2.0と0.3を大きく超えている。低血糖を避けるための頻回摂食による体重増加もインスリノーマでしばしばみられる所見である。抗インスリン抗体陰性でインスリン自己免疫症候群が否定されることから、最も可能性が高い。
- ×d. 下垂体機能低下症
下垂体機能低下症では、ACTH低下による続発性副腎皮質機能低下（コルチゾール欠乏）やGH欠乏によって空腹時低血糖をきたしうる。しかし低血糖時のインスリンは抑制されて低値となるはずであり、本例の高インスリン血症と矛盾する。また、易疲労感、低血圧、恥毛・腋毛の脱落、性腺機能低下などを伴うことが多く、本例の高血圧・体重増加も合わない。
- ×e. インスリン自己免疫症候群
インスリン自己免疫症候群はインスリン注射歴がないにもかかわらずインスリンに対する自己抗体が生じる病態で、抗体に結合したインスリンが不適切なタイミングで解離することにより低血糖を起こす。低血糖時に血中インスリン（抗体結合型を含む）が著しい高値を示す点はインスリノーマと共通するが、抗インスリン抗体が陽性となることが診断の要である。本例は抗インスリン抗体が陰性であり否定される。また、チアマゾールやαリポ酸などSH基をもつ薬剤が誘因となることが多く、日本人ではHLA-DR4との関連が知られている。
インスリノーマの概要
・膵内分泌腫瘍（膵神経内分泌腫瘍）のうち最も頻度が高い機能性腫瘍の一つである。 ・約90%は良性・単発で、多くは直径2cm以下と小さい。膵のどの部位にもほぼ均等に発生する。 ・約5〜10%は多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1：副甲状腺機能亢進症、膵内分泌腫瘍、下垂体腺腫を合併する遺伝性疾患）に伴い、この場合は多発しやすい。
症状
・中枢神経症状（ブドウ糖欠乏による神経糖欠乏症状）: 意識障害、異常行動、けいれん、健忘など。精神疾患やてんかんと誤診されることがある。 ・交感神経症状（カテコールアミン分泌による）: 発汗、動悸、頻脈、振戦、不安感、空腹感 ・頻回の摂食による体重増加
診断
・Whippleの三徴の確認 ・絶食試験（72時間まで）: 低血糖発作時に血糖、インスリン、Cペプチド、プロインスリンを測定する。低血糖時にインスリン・Cペプチドが抑制されていなければ内因性の高インスリン血症と判断する。 ・インスリン/血糖比（Fajans指数）: 0.3以上でインスリノーマを疑う。 ・外因性インスリンの不正使用（詐病など）ではインスリン高値でもCペプチドは低値となり、内因性分泌と区別できる。SU薬の使用ではCペプチドも高値となるため、薬物の検出が必要となる。
局在診断
腫瘍が小さいため、造影ダイナミックCT、MRI、超音波内視鏡（EUS）を組み合わせる。それでも同定できない場合は、選択的動脈内カルシウム注入試験（SACIテスト：膵を栄養する各動脈にカルシウムを注入し、肝静脈血中のインスリン上昇の有無から腫瘍の存在領域を推定する）を行う。
治療
外科的切除（核出術や膵部分切除）が第一選択である。切除不能例や術前の低血糖管理には、インスリン分泌を抑制するジアゾキシドやソマトスタチンアナログを用いる。
低血糖時のインスリン値による鑑別のまとめ
・インスリン高値: インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群、インスリン・SU薬の使用、胃切除後のダンピング症候群（後期ダンピング、食後の反応性低血糖） ・インスリン低値: 副腎皮質機能低下症、下垂体機能低下症、IGF-Ⅱ産生膵外腫瘍、重症肝疾患、アルコール、飢餓
POINT
・Whippleの三徴（空腹時の低血糖症状、発作時の低血糖、糖投与による回復）はインスリノーマを示唆する。 ・低血糖時にインスリンが抑制されていなければ高インスリン性低血糖であり、インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群、薬剤性を考える。 ・インスリン/血糖比0.3以上はインスリノーマを疑う目安である。 ・抗インスリン抗体陽性ならインスリン自己免疫症候群、陰性ならインスリノーマを考える。 ・Addison病、下垂体機能低下症、IGF-Ⅱ産生腫瘍による低血糖ではインスリンは低値となる。 ・インスリノーマでは体重増加を伴いやすく、MEN1との合併に注意する。