夜中のミルクが手放せなかった子―低血糖・肝腫大・乳酸が指し示す糖原病Ⅰ型

所見の整理

・4歳女児。主訴は低身長と腹部膨満である。 ・新生児期から夜間に頻回の哺乳を必要とし、現在も空腹を訴えることが多い。食事の間隔が空くと血糖を維持できない、すなわち空腹時低血糖が乳児期から続いていることを示唆する。 ・精神運動発達は正常である。 ・身体所見: 高度の低身長（−4SD）、肝腫大（腹部膨満の原因と考えられる）。 ・検査所見: 空腹時血糖35mg/dL（低血糖）、尿酸11mg/dL（高尿酸血症）、トリグリセリド1,015mg/dL（著明な高トリグリセリド血症）、乳酸85mg/dL（著明な高乳酸血症）。

診断のプロセス

「乳児期からの空腹時低血糖＋肝腫大＋低身長」の組み合わせは、肝臓に蓄えたグリコーゲンを血糖として放出できない肝型糖原病を強く示唆する。肝型糖原病のうち、さらに高乳酸血症・高尿酸血症・高脂血症（高トリグリセリド血症）を伴う点が糖原病Ⅰ型（von Gierke病）に特徴的である。 糖原病Ⅰa型はグルコース-6-ホスファターゼ（G6Pase）の欠損症である。G6Paseは肝臓で、グリコーゲン分解と糖新生のいずれの経路でもその最終段階（グルコース-6-リン酸→グルコース）を担う酵素である。このため、 ・肝臓からブドウ糖を放出できず、絶食後早期から重い低血糖となる。 ・行き場を失ったグルコース-6-リン酸がグリコーゲンとして蓄積し、肝腫大（および腎腫大）をきたす。 ・グルコース-6-リン酸が解糖系に大量に流れ込み、ピルビン酸を経て乳酸が過剰に産生される（高乳酸血症）。 ・過剰なアセチルCoAやグリセロールから脂肪酸・中性脂肪の合成が亢進し、高トリグリセリド血症となる。 ・乳酸が腎尿細管での尿酸排泄と競合して尿酸排泄を減らし、さらにリン酸の枯渇に伴うプリン分解の亢進で尿酸産生も増えるため、高尿酸血症となる。 ・慢性的な代謝障害と低血糖により成長が障害され、低身長となる。 これらはすべて本例の所見と一致する。精神運動発達が正常である点も、中枢神経障害を主体とする先天代謝異常（ムコ多糖症Ⅲ型など）とは異なる。

鑑別のポイント

低血糖をきたす小児の疾患は多いが、低血糖に加えて肝腫大と高乳酸血症・高尿酸血症・高脂血症の組み合わせを一元的に説明できるのは糖原病Ⅰ型のみである。

糖原病の概要

糖原病はグリコーゲンの合成・分解に関わる酵素の先天的な欠損により、組織にグリコーゲンが蓄積したり、グリコーゲンを利用できなくなったりする疾患群である。主に肝臓が障害される肝型と、筋肉が障害される筋型に分けられる。 ・Ⅰ型（von Gierke病）: グルコース-6-ホスファターゼ欠損（Ⅰa）、G6Pトランスポーター欠損（Ⅰb）。肝型。低血糖、肝腫大、高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症。 ・Ⅱ型（Pompe病）: ライソゾームの酸性α-グルコシダーゼ欠損。心筋・骨格筋が障害される。乳児型では心肥大、筋緊張低下。酵素補充療法がある。 ・Ⅲ型（Cori病）: 脱分枝酵素欠損。肝腫大・低血糖はⅠ型より軽く、乳酸・尿酸は上昇しにくい。筋症状を伴うことがある。 ・Ⅴ型（McArdle病）: 筋ホスホリラーゼ欠損。運動時の筋痛・筋けいれん、ミオグロビン尿。阻血下前腕運動試験で乳酸が上昇しない。 ・Ⅵ型（Hers病）: 肝ホスホリラーゼ欠損。軽症の肝腫大・低血糖。

糖原病Ⅰ型の特徴

・人形様顔貌（丸い頬、doll-like face）、腹部膨満、低身長 ・グルカゴンやアドレナリンを投与しても血糖が上昇しない（G6Paseが欠けているため、グリコーゲンを分解してもブドウ糖にできない）。むしろ乳酸が上昇する。 ・血小板機能異常による出血傾向（鼻出血など） ・Ⅰb型では好中球減少・好中球機能異常を伴い、易感染性や炎症性腸疾患様の腸炎をきたす。 ・長期合併症: 肝腺腫（悪性化することがある）、腎障害（巣状分節性糸球体硬化症、腎石灰化）、痛風、骨粗鬆症

治療

低血糖を防ぐことが基本である。頻回の食事、夜間の持続経管栄養、消化吸収がゆっくりな非加熱のコーンスターチ（生コーンスターチ）の投与を行う。ガラクトースや果糖は肝でグルコース-6-リン酸を経由するためブドウ糖にならず乳酸を増やすので、乳糖・果糖・ショ糖を制限する。高尿酸血症にはアロプリノールを用いる。

小児の低血糖の鑑別の視点

・肝腫大あり: 肝型糖原病、糖新生系酵素異常症（フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症など）、ガラクトース血症、遺伝性果糖不耐症 ・肝腫大なし: ケトン性低血糖症、GH分泌不全やコルチゾール欠乏（下垂体機能低下症、副腎不全）、高インスリン性低血糖症、脂肪酸代謝異常症（非ケトン性低血糖）