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顔つきは普通でも油断できない―ACTH低値が暴く「隠れCushing」の副腎腫瘍

第118回医師国家試験 D問題 第68問

国試問題にチャレンジ

第118回 D問題 第68問

60歳の女性。健診の腹部超音波検査で右副腎腫瘍を指摘され来院した。3年前から高血圧症と糖尿病で自宅近くの診療所に通院中であり，内服薬は段階的に増量されている。身長163cm，体重64kg。体温36.2℃。脈拍60/分，整。血圧156/90mmHg。呼吸数14/分。SpO2 98％（room air）。満月様顔貌，中心性肥満および腹部・大腿部の皮膚線条を認めない。両側下腿に圧痕性浮腫を認める。血液生化学所見：空腹時血糖148mg/dL，HbA1c 7.4％（基準4.9～6.0），Na 138mEq/L，K 3.7mEq/L，Cl 102mEq/L，副腎皮質刺激ホルモン〈ACTH〉6.2pg/mL（基準60以下），コルチゾール14.0μg/dL（基準5.2～12.6）。腹部CTの冠状断像を示す。 　この患者における副腎腫瘍の評価で有用なのはどれか。2つ選べ。

第118回 D問題 第68問の問題画像
  1. a.CRH負荷試験
  2. b.インスリン負荷試験
  3. c.デキサメタゾン抑制試験
  4. d.副腎皮質シンチグラフィ
  5. e.75g経口ブドウ糖負荷試験
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、健診で偶然見つかった副腎腫瘍をどう評価するかという問題だ。副腎偶発腫瘍をみたら「ホルモンを出しているか」と「悪性の可能性はないか」の2点を考えるのが基本。今回は特にACTHとコルチゾールの関係に注目してほしい。
医学生医学生
コルチゾールは少し高いだけですし、満月様顔貌も中心性肥満もないので、Cushing症候群ではなさそうに思えます。
ドクタードクター
そこが落とし穴なんだ。コルチゾールが基準上限を少し超えている一方で、ACTHは低く抑えられているよね。この組み合わせは何を意味するかな。
医学生医学生
基礎医学の生理学で習ったフィードバックですね。コルチゾールが多いと下垂体のACTHが抑えられる……つまり副腎が勝手にコルチゾールを出している？
ドクタードクター
その通り。腫瘍が下垂体の指令から外れて自律的にコルチゾールを作り、その負のフィードバックでACTHが抑制されている状態だ。加えて、高血圧と糖尿病が年々悪化して薬が増えていることも、コルチゾール過剰の代謝への影響として説明できる。
医学生医学生
特徴的な身体所見がないのに、自律的な分泌はある。こういう状態にも名前がありましたっけ。
ドクタードクター
サブクリニカルCushing症候群だね。国際的には軽度自律性コルチゾール分泌とも呼ばれ、副腎偶発腫瘍のおよそ1割を占めるとされる。では、この自律性をどう証明するか。まずデキサメタゾン抑制試験から考えよう。
医学生医学生
合成ステロイドを飲ませて、コルチゾールが下がるかを見る検査ですよね。CBTの勉強では、Cushing病の鑑別で8mgを使う話ばかり覚えていました。
ドクタードクター
8mgの大量法は主にACTH依存性の病型鑑別に使うもので、自律分泌のスクリーニングに使うのは1mgの一晩少量法だ。前夜にデキサメタゾン1mgを内服して翌朝コルチゾールを測る。正常ならACTHが抑えられてコルチゾールは下がるけれど、腫瘍が自律的に作っていれば下がらない。日本の基準では1.8μg/dL以上で自律分泌を疑い、5μg/dL以上ならより強く示唆される。身体所見に乏しい今回のような例では、診断の中心になる検査だよ。
医学生医学生
もう一つの副腎皮質シンチグラフィは、腫瘍の場所を見る検査ですか。CTでもう見えていますけど。
ドクタードクター
いい疑問だね。CTでわかるのは「形」だけで、「働き」はわからない。副腎皮質シンチグラフィはコルチゾールの材料であるコレステロールの誘導体、131I-アドステロールの取り込みを画像化する。コルチゾール産生腺腫なら腫瘍側に強く集積し、ACTHが抑えられている反対側の正常副腎は集積が低下・消失する。
医学生医学生
左右差を見ることで、腫瘍がホルモンを作っていることと、健側が抑えられるほど分泌が強いことが同時にわかるんですね。
ドクタードクター
そういうこと。では残りの選択肢も確認しよう。CRH負荷試験はどうかな。
医学生医学生
CRHを打ってACTHが上がるかを見る検査なので、下垂体の評価ですよね。今回はACTHがもう抑えられているので、副腎腫瘍の評価にはならなそうです。
ドクタードクター
正解。CRH試験はACTH依存性Cushing症候群で、Cushing病と異所性ACTH産生腫瘍を見分けたり、副腎不全の障害部位を調べたりするのに使う。抑制された下垂体を刺激しても反応しにくく、副腎腫瘍の機能評価には向かない。
医学生医学生
インスリン負荷試験は、臨床実習の内分泌内科で成長ホルモン分泌不全症の患者さんに行っていました。
ドクタードクター
よく覚えているね。低血糖というストレスでGHやACTH・コルチゾールの分泌予備能を調べる検査で、ホルモンの「不足」を見るためのものだ。今回知りたいのは「過剰」だから目的が逆。虚血性心疾患やけいれんの既往がある人には禁忌という点も押さえておこう。
医学生医学生
75gOGTTは糖尿病の診断ですよね。空腹時血糖とHbA1cからすでに糖尿病と言えるので、追加する意味は薄いと思います。
ドクタードクター
その通り。内分泌領域では先端巨大症でGHが抑制されないことを確かめるのにも使うけれど、副腎腫瘍の機能評価にはならない。
医学生医学生
副腎の「過剰」を証明するなら抑制試験、場所と機能を一緒に見るならシンチグラフィ、と整理できました。
ドクタードクター
いい整理だ。最後に臨床での注意点を。実際の副腎偶発腫瘍では、アルドステロン・レニン比やメタネフリン分画も測って原発性アルドステロン症や褐色細胞腫も除外し、腫瘍径や単純CTのCT値で悪性の可能性も評価する。サブクリニカルCushing症候群でも高血圧や糖尿病、骨粗鬆症、心血管リスクが高まるため、合併症が治療抵抗性なら腹腔鏡下副腎摘出術を検討する。
医学生医学生
手術で腫瘍を取れば、すぐにホルモンは正常に戻るんでしょうか。
ドクタードクター
そこが大事なポイントで、反対側の副腎は長く抑制されていたから、摘出後は一時的に副腎不全になりうる。周術期にはステロイドを補充して、ゆっくり減量していくんだ。「見た目が普通でも、ACTHが低ければ自律分泌を疑う」と覚えておこう。

まとめ

副腎偶発腫瘍では、ホルモン産生の有無と悪性の可能性を評価することが基本です。ACTHが低値なのにコルチゾールが高めであれば、腫瘍からの自律的なコルチゾール分泌が示唆され、Cushing徴候を欠く場合はサブクリニカルCushing症候群を考えます。診断には、1mgデキサメタゾン抑制試験でコルチゾールが抑制されないことと、副腎皮質シンチグラフィで患側への集積と健側の抑制を確認することが有用です。CRH負荷試験はACTH依存性の病型鑑別、インスリン負荷試験は分泌不全の評価、75gOGTTは糖尿病や先端巨大症の診断に用いる検査であり、目的を区別して覚えることが大切です。摘出後は健側副腎の抑制による副腎不全に注意が必要で、ホルモンのフィードバックを理解することが内分泌疾患全般の検査選択の土台になります。

解答・解説

正解はc, dです

所見の整理

・60歳女性。健診の腹部超音波で偶然に右副腎腫瘍が見つかった（副腎偶発腫瘍〈incidentaloma〉）。 ・3年前から高血圧と糖尿病があり、内服薬が段階的に増量されている → コントロールが徐々に難しくなっている。 ・BMIは約24.1（64÷1.63²）で高度の肥満ではない。血圧156/90mmHgと高値。 ・満月様顔貌、中心性肥満、皮膚線条といったCushing症候群に特徴的な身体所見（Cushing徴候）はない。 ・空腹時血糖148mg/dL、HbA1c 7.4％で糖尿病のコントロールは不十分。 ・K 3.7mEq/Lで低カリウム血症はない。 ・ACTH 6.2pg/mLは低値〜正常下限、一方でコルチゾールは14.0μg/dLと基準上限をやや超える。 ・腹部CT冠状断像では右副腎に境界明瞭な腫瘤を認める。

診断へのプロセス

副腎偶発腫瘍をみたら、(1)ホルモン産生性（機能性）か、(2)悪性（副腎癌・転移）の可能性はないか、の2点を評価する。機能性腫瘍としては、コルチゾール産生腺腫（Cushing症候群）、アルドステロン産生腺腫（原発性アルドステロン症）、褐色細胞腫が代表的である。 本例では、コルチゾールが高めであるにもかかわらずACTHが低く抑えられている。これは、副腎腫瘍が下垂体の制御から外れてコルチゾールを自律的に分泌し、その負のフィードバックで下垂体のACTH分泌が抑制されている状態を示唆する。さらに、増悪する高血圧と糖尿病はコルチゾール過剰の代謝的影響として説明できる。一方でCushing徴候は欠いている。 このように「副腎腫瘍からの軽度で自律的なコルチゾール分泌があるが、Cushing症候群の特徴的身体所見を伴わない」病態は、サブクリニカルCushing症候群（副腎性サブクリニカルCushing症候群）と呼ばれる。なお原発性アルドステロン症や褐色細胞腫も高血圧・副腎腫瘍の鑑別に入り、実臨床では血漿アルドステロン濃度・レニン活性やカテコールアミン代謝産物も測定するが、本問で提示されている検査値はACTH・コルチゾール系であり、コルチゾールの自律分泌を評価する問題である。

設問の考え方

副腎腫瘍のコルチゾール自律分泌を評価するには、(1)外因性ステロイドを与えてもコルチゾールが下がらないこと（デキサメタゾン抑制試験）と、(2)腫瘍がコルチゾール合成の材料であるコレステロールを取り込み、反対側の正常副腎の機能が抑制されていること（副腎皮質シンチグラフィ）を確認するのが有用である。

選択肢考察

  1. ×a.  CRH負荷試験

    副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン〈CRH〉を静注し、下垂体からのACTH分泌反応をみる検査である。ACTH依存性Cushing症候群において、下垂体腺腫によるCushing病（反応あり）と異所性ACTH産生腫瘍（通常反応なし）の鑑別や、副腎不全の障害部位（下垂体性か視床下部性か）の評価に用いる。本例はACTHが抑制されたACTH非依存性（副腎性）の病態であり、CRH刺激を加えても抑制された下垂体は反応しにくく、副腎腫瘍の評価には役立たない。

  2. ×b.  インスリン負荷試験

    インスリン静注で低血糖という強いストレスを誘発し、成長ホルモン〈GH〉やACTH・コルチゾールの分泌予備能をみる検査である。成長ホルモン分泌不全症や下垂体前葉機能低下症（続発性副腎不全）の診断に用いる。ホルモンの分泌「不足」を評価する検査であり、副腎腫瘍のコルチゾール「過剰」分泌の評価には用いない。低血糖を起こすため、虚血性心疾患やけいれんの既往がある人には禁忌である。

  3. ○c.  デキサメタゾン抑制試験

    合成糖質コルチコイドであるデキサメタゾンを投与すると、正常では負のフィードバックでACTH分泌が抑えられ、翌朝のコルチゾールは低値となる。副腎腫瘍が自律的にコルチゾールを産生している場合は抑制されない。通常、前夜23時頃にデキサメタゾン1mgを内服し、翌朝の血中コルチゾールを測定する（一晩少量法）。わが国の基準では、1mg抑制後のコルチゾールが1.8μg/dL以上で自律分泌を疑い、5μg/dL以上ならより強く示唆される。Cushing徴候のない本例では、この試験がサブクリニカルCushing症候群の診断の中心となる。

  4. ○d.  副腎皮質シンチグラフィ

    副腎皮質ホルモンの原料であるコレステロールの誘導体（131I-アドステロール）を投与し、副腎皮質への取り込みを画像化する核医学検査である。コルチゾール産生腺腫では、腫瘍側の副腎に強い集積がみられる一方、ACTHが抑制された結果として反対側の正常副腎の集積は低下・消失する。この左右差によって腫瘍が機能性であり、かつ健常側が抑制されるほどの自律分泌があることを示せるため、サブクリニカルCushing症候群の診断と局在の確認に有用である。

  5. ×e.  75g経口ブドウ糖負荷試験

    ブドウ糖75gを飲ませて血糖値の推移をみる検査で、糖尿病・境界型の診断に用いる。内分泌領域では、正常ならブドウ糖負荷で抑制されるGHが抑制されないことを確認する先端巨大症の診断にも用いる。本例はすでに空腹時血糖148mg/dL、HbA1c 7.4％で糖尿病と判断でき、追加の意義は乏しい。また副腎腫瘍の機能評価にはならない。

副腎偶発腫瘍の評価

画像検査で偶然見つかる副腎腫瘍は、高齢になるほど頻度が増える。多くは非機能性腺腫だが、評価の柱は以下の2つである。 ・機能評価：コルチゾール（1mgデキサメタゾン抑制試験、ACTH、コルチゾール日内変動など）、アルドステロン（血漿アルドステロン濃度／レニン活性比）、カテコールアミン（血中・尿中メタネフリン分画）。 ・悪性度評価：腫瘍径（大きいほど癌の可能性が上がり、一般に4cm以上で注意）、単純CTでのCT値（脂質に富む腺腫は低値）、増大速度、形状の不整など。

サブクリニカルCushing症候群

・副腎腫瘍からコルチゾールが自律的に分泌されているが、満月様顔貌・中心性肥満・赤色皮膚線条・野牛肩・皮膚の菲薄化などの特徴的なCushing徴候を欠く病態である。副腎偶発腫瘍のうち一定の割合（おおむね1割程度）を占めるとされる。国際的には「mild autonomous cortisol secretion（軽度自律性コルチゾール分泌）」とも呼ばれる。 ・主な検査所見：1mgデキサメタゾン抑制試験でコルチゾールが抑制されない、ACTHの低値、コルチゾール日内変動の消失（夜間コルチゾールが下がらない）、血中DHEA-S（デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩）の低値、副腎皮質シンチグラフィでの患側集積と健側抑制。早朝の血中コルチゾールは基準範囲内にとどまることも多い。 ・臨床的意義：高血圧、耐糖能異常、脂質異常症、肥満、骨粗鬆症、心血管イベントのリスクが高まる。これらの合併症が治療抵抗性である場合などには腫瘍摘出（腹腔鏡下副腎摘出術）が検討され、術後に血圧や血糖が改善しうる。 ・術後の注意：反対側副腎が抑制されているため、摘出後は一時的な副腎不全が起こりうる。周術期にはステロイドを補充し、徐々に減量する。

Cushing症候群の病型と検査

・ACTH依存性：Cushing病（下垂体腺腫）、異所性ACTH産生腫瘍。ACTHは正常〜高値。CRH試験やデキサメタゾン8mg抑制試験、選択的静脈洞血サンプリングで鑑別する。 ・ACTH非依存性：副腎腺腫、副腎癌、両側副腎の大結節性過形成など。ACTHは抑制される。

その他の負荷試験の整理

・CRH負荷試験：ACTH依存性Cushing症候群の病型鑑別、下垂体・視床下部の障害部位評価。 ・インスリン負荷試験：GH分泌不全症、下垂体前葉機能低下症。 ・75gOGTT：糖尿病の診断、先端巨大症（GHが抑制されない）。

POINT

・副腎偶発腫瘍では「ホルモン産生の有無」と「悪性の可能性」を評価する。 ・ACTH低値なのにコルチゾールが高め＝副腎からの自律的なコルチゾール分泌を示唆する。 ・Cushing徴候がないのに副腎腫瘍からの自律的コルチゾール分泌がある病態がサブクリニカルCushing症候群である。 ・診断には1mgデキサメタゾン抑制試験（コルチゾールが抑制されない）と副腎皮質シンチグラフィ（患側集積・健側抑制）が有用である。 ・CRH試験はACTH依存性の病型鑑別、インスリン負荷試験は分泌不全の評価、75gOGTTは糖尿病・先端巨大症の診断に用いる。 ・摘出後は健側副腎の抑制による副腎不全に注意し、ステロイドを補充する。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。