繰り返す尿路結石の裏に副甲状腺―PTH過剰を「骨・腎・ビタミンD」で読み解く
第118回医師国家試験 A問題 第23問
国試問題にチャレンジ
52歳の女性。尿管結石症を繰り返すことを主訴に来院した。5年前から高血圧症で内服加療中。2年前に腎結石に対して体外衝撃波結石破砕術を施行。2週間前に腰背部痛を自覚したため受診した際，尿路結石症と診断された。脈拍80/分，整。血圧154/90mmHg。甲状腺腫を触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は軽度の膨満を認める。下腿に浮腫を認めない。血液生化学所見：アルブミン3.6g/dL，Ca 13.2mg/dL，P 2.4mg/dL，PTH 120pg/mL（基準10～60）。頸部超音波検査で，甲状腺右葉下極に近接して長径3cmの腫瘤を検出した。99mTc-MIBI副甲状腺シンチグラムを示す。 この患者の所見で正しいのはどれか。
- a.骨密度の低下
- b.血清ALPの低値
- c.代謝性アルカローシス
- d.活性型ビタミンDの低下
- e.尿細管リン再吸収率の上昇
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
尿路結石を繰り返す患者で、補正Caが高いにもかかわらずPTHが抑制されていなければ原発性副甲状腺機能亢進症を考え、頸部超音波と99mTc-MIBIシンチグラフィで病変の局在を確認します。PTH過剰の影響は骨・腎・ビタミンDの3方向に整理でき、骨では吸収亢進による骨密度低下と高回転に伴うALP上昇、腎では%TRP低下による低リン血症と重炭酸再吸収抑制による軽度の高Cl性代謝性アシドーシス、ビタミンD代謝では1α水酸化酵素の活性化による活性型ビタミンDの増加がみられます。原因の多くは腺腫ですが、腫瘤が大きくCaが著しく高い場合は副甲状腺癌も念頭におき、根本治療は病的腺の外科的摘出です。PTHの作用を臓器ごとに理解しておくと、検査値の解釈から高カルシウム血症の鑑別まで一貫して考えられるようになります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・52歳の女性が尿路結石を繰り返している。2年前に腎結石で体外衝撃波結石破砕術（ESWL）を受け、今回も尿路結石と診断された。結石を繰り返す場合は、高カルシウム尿症などの代謝異常が背景にないかを調べる必要がある。 ・高血圧があり、腹部が軽度に膨満している。高カルシウム血症では、消化管の運動が落ちて便秘や腹部膨満が起こりやすく、高血圧を合併することも多い。 ・血清Caは13.2mg/dLである。アルブミンが3.6g/dLと低めなので補正する。補正Ca＝実測Ca＋（4－アルブミン）＝13.2＋0.4＝13.6mg/dLとなり、著明な高カルシウム血症である（基準値はおおむね8.5〜10.2mg/dL）。 ・P 2.4mg/dLで、低値から正常下限にある（基準値はおおむね2.5〜4.5mg/dL）。 ・PTH（副甲状腺ホルモン）は120pg/mLで高い。高カルシウム血症があれば、正常な副甲状腺ではPTHの分泌は抑えられるはずである。それにもかかわらずPTHが高いことから、副甲状腺がPTHを自律的に過剰分泌していると判断できる。 ・頸部超音波検査で、甲状腺右葉下極のすぐ近くに長径3cmの腫瘤がある。99mTc-MIBIシンチグラフィでは、腫瘤の部位に集積が残っている。MIBIはミトコンドリアの多い機能亢進した副甲状腺組織に長くとどまるため、病変の局在診断に用いられる。
診断
高カルシウム血症と低リン血症があり、PTHが不適切に高く、画像で右下副甲状腺の腫瘤が確認されたことから、副甲状腺腫瘍による原発性副甲状腺機能亢進症と診断する。尿路結石を繰り返すのは、高カルシウム尿症のためである。原因の大部分（約80〜90%）は単発の腺腫だが、腫瘤が3cmと大きく、Caが13mg/dLを超えるほど高い点は、副甲状腺癌の可能性も念頭におくべき所見である。
設問の考え方
PTH過剰によって起こる変化を、骨・腎臓（尿細管）・ビタミンD代謝の3つの臓器・経路に分けて考えるとよい。 ・骨：骨吸収が進み、骨量が減る。骨代謝回転が上がるため、骨芽細胞由来のALPも上昇する。 ・腎臓：遠位尿細管でのCa再吸収を増やし、近位尿細管でのリン再吸収とHCO3－再吸収を抑える。 ・ビタミンD：腎臓の1α水酸化酵素を活性化し、活性型ビタミンD（1,25(OH)2D）を増やす。 これらに沿って各選択肢を検討する。
選択肢考察
- ○a. 骨密度の低下
PTHは骨芽細胞のRANKL（破骨細胞を分化・活性化させるシグナル分子）の発現を高め、間接的に破骨細胞を活性化して骨吸収を促す。PTHが持続的に過剰な状態では骨吸収が骨形成を上回り、骨密度が低下する。骨粗鬆症や病的骨折の原因となる。とくに皮質骨が多い部位（橈骨遠位1/3など）で骨密度が低下しやすいのが特徴である。重症例では、線維性骨炎（嚢胞性線維性骨炎）、指節骨の骨膜下吸収、頭蓋骨のごま塩状陰影（salt and pepper appearance）がみられる。
- ×b. 血清ALPの低値
PTH過剰では骨吸収とそれに伴う骨形成がともに亢進する（高回転型の骨代謝）。骨芽細胞の活動が高まるため、骨型ALPを含む血清ALPは上昇する。低値にはならない。ALPの上昇は骨病変がどれくらい進んでいるかの目安にもなる。
- ×c. 代謝性アルカローシス
PTHは近位尿細管でのHCO3－再吸収を抑え、HCO3－が尿中に多く排泄される。このため、原発性副甲状腺機能亢進症ではむしろ軽度の高Cl性代謝性アシドーシスに傾きやすい。これは、ミルク・アルカリ症候群のように代謝性アルカローシスを伴う高カルシウム血症との鑑別点の一つとなる。
- ×d. 活性型ビタミンDの低下
PTHは腎近位尿細管の1α水酸化酵素を活性化する。これにより、25(OH)Dから活性型ビタミンDである1,25(OH)2Dへの変換が進む。さらに低リン血症もこの酵素を活性化する方向に働く。したがって、活性型ビタミンDは正常から高値となる。活性型ビタミンDは腸管からのCa吸収を高め、高カルシウム血症と高カルシウム尿症（尿路結石の原因）を強める。
- ×e. 尿細管リン再吸収率の上昇
PTHは近位尿細管のNa-リン共輸送体（NaPi-IIa、NaPi-IIc）を細胞内に取り込ませて減らし、リンの再吸収を抑える。このため、尿細管リン再吸収率（%TRP）は低下し、リンが尿中に多く排泄される。その結果が本例の低リン血症である。%TRPの低下は原発性副甲状腺機能亢進症を診断する手がかりの一つとなる。
原発性副甲状腺機能亢進症の概要
副甲状腺が自律的にPTHを過剰分泌する疾患で、中高年の女性に多い。原因は腺腫が約80〜90%と大部分を占め、過形成と癌がこれに続く。過形成では多発性内分泌腫瘍症（MEN1型、MEN2A型）を考える。副甲状腺癌は頻度は低いが、腫瘤が大きい、Caが著しく高い（おおむね14mg/dL以上）、PTHが著しく高い、頸部に腫瘤を触れる、などの特徴がある。
症状
健診で高カルシウム血症を偶然指摘される無症候例が多い。症状がある場合は次のようなものがある。 ・腎臓：尿路結石、腎石灰化症、多尿（腎性尿崩症のように尿が濃縮されにくくなる）、腎機能障害 ・骨：骨粗鬆症、骨痛、線維性骨炎 ・消化器：食欲不振、悪心、便秘、消化性潰瘍、急性膵炎 ・精神神経：倦怠感、抑うつ、集中力の低下、重症では意識障害 ・その他：高血圧、心電図でのQT短縮 症状は語呂合わせで「stones, bones, abdominal groans, psychic moans」とまとめられる。
検査所見のまとめ
血清Caは高値、血清Pは低値、PTH（intact PTH）は高値または基準範囲内でも不適切に高値となる。尿中Ca排泄は増加し、%TRPは低下する。活性型ビタミンDは正常から高値、ALPは正常から高値となる。軽度の高Cl性代謝性アシドーシスを伴うことがある。
局在診断
頸部超音波検査と99mTc-MIBIシンチグラフィ（早期像と後期像で、後期像に集積が残ることが特徴）を組み合わせて行う。必要に応じてCTを追加する。
高カルシウム血症の鑑別
PTHが高い場合は原発性副甲状腺機能亢進症（ほかに家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（FHH）やリチウム製剤の影響）を考える。PTHが抑制されている場合は、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（PTHrPの産生、骨転移）、ビタミンD中毒、サルコイドーシス、ミルク・アルカリ症候群、甲状腺機能亢進症、長期の臥床などを考える。
治療
根本治療は病的な副甲状腺の外科的摘出である。症候性の例（尿路結石、骨粗鬆症など）は手術の適応となる。手術ができない場合は、カルシウム受容体作動薬（シナカルセトなど）や骨吸収抑制薬（ビスホスホネートなど）を用いる。高カルシウム血症クリーゼ（著しい高カルシウム血症による脱水や意識障害）では、生理食塩液の大量補液、カルシトニン、ビスホスホネートで治療する。
POINT
・尿路結石を繰り返すときは、原発性副甲状腺機能亢進症を鑑別する。 ・Caの値はアルブミンで補正する（補正Ca＝Ca＋4－Alb）。 ・PTH過剰で起こる変化：骨吸収が進んで骨密度が低下し、ALPは上昇する。%TRPは低下し、低リン血症となる。活性型ビタミンDは上昇する。軽度の高Cl性代謝性アシドーシスに傾く。 ・局在診断には頸部超音波と99mTc-MIBIシンチグラフィを用いる。 ・腫瘤が大きく、Caが著しく高い場合は副甲状腺癌も念頭におく。