「治癒した」はずのB型肝炎が牙をむく―de novo B型肝炎から劇症肝炎へ

所見の整理

・77歳女性。3日前から物忘れと場所の見当識障害が出現し、搬入時は呼びかけに反応する傾眠状態。尿失禁はない。 ・バイタルサインは軽度の微熱と血圧やや低めである以外に大きな異常はなく、SpO2も保たれている。 ・凝固能：PT-INR 2.1と著明に延長（基準0.9〜1.1）。FDP（フィブリン・フィブリノゲン分解産物）25 μg/mLと軽度上昇。血小板は16万と保たれている。 ・肝機能：AST 3,956 U/L、ALT 2,824 U/L、LD 986 U/Lと、肝細胞の大量壊死を示す著明な逸脱酵素の上昇がある。総ビリルビン3.2 mg/dL（直接1.8 mg/dL）と黄疸、ALP・γ-GTの上昇も伴う。 ・アンモニア186 μg/dL（基準18〜48）と高アンモニア血症。 ・血糖121 mg/dL、Na・K・Ca、腎機能（尿素窒素・クレアチニン）は正常範囲〜ほぼ正常で、低血糖、電解質異常、尿毒症による意識障害は否定的。頭部単純CTでも異常がなく、脳血管障害など頭蓋内病変も考えにくい。 ・アミラーゼ130 U/Lは基準内、Caも正常（アルブミン補正Ca＝9.0＋（4－3.5）＝9.5 mg/dL）で、膵炎を示す所見はない。 ・HBs抗原陽性、HBV-DNA陽性、HCV抗体陰性。リンパ腫の治療前はHBs抗原陰性・HBs抗体陽性・HBc抗体陽性であった。

診断へのプロセス

1. 意識障害の原因検索：バイタルサイン、頭部CT、血糖、電解質、腎機能に原因となる異常はなく、高アンモニア血症と著明な肝障害が目立つことから、肝性脳症による意識障害と考えられる。見当識障害（場所が分からない）と、呼びかけで反応する傾眠は、犬山シンポジウムの昏睡度分類でII度に相当し、少なくともII度以上の肝性脳症である。 2. 肝障害の重症度：高度の肝細胞壊死に加えてPT-INR 2.1（1.5以上）と肝の合成能が急激に低下しており、肝性脳症も伴う。経過は数日と急性である。以上から、急性肝不全のうち昏睡II度以上の肝性脳症を伴う「昏睡型」、すなわち劇症肝炎に該当する。 3. 原因：治療前はHBs抗原陰性・HBc抗体陽性・HBs抗体陽性で、B型肝炎ウイルス（HBV）の既往感染（いったん治癒したと考えられていた状態）であった。非ホジキンリンパ腫に対する化学療法（リツキシマブなどの強い免疫抑制を伴うことが多い）の後に、HBs抗原とHBV-DNAが陽性化している。これは肝細胞内に潜んでいたHBVが免疫抑制によって再増殖したもので、HBV再活性化の中でも既往感染者から起こるものを「de novo B型肝炎」と呼ぶ。de novo B型肝炎は劇症化しやすく、劇症化した場合の予後は不良である。

設問の考え方

選択肢は肝・胆・膵の疾患である。膵酵素とCaが正常なので膵疾患は否定的であり、慢性の胆管疾患では数日で肝不全・肝性脳症に至る経過を説明できない。急性肝炎と劇症肝炎の区別は、PT-INR 1.5以上（プロトロンビン時間40％以下）の凝固能低下と、II度以上の肝性脳症の有無で判断する。本例は両方を満たすので劇症肝炎である。

急性肝不全と劇症肝炎（わが国の診断基準）

・急性肝不全：正常肝または肝予備能が正常と考えられる肝に肝障害が生じ、初発症状出現から8週以内に、高度の肝機能障害に基づいてPTが40％以下またはPT-INRが1.5以上を示すもの。 ・肝性脳症が無いかI度までのものを「非昏睡型」、II度以上を「昏睡型」とする。昏睡型は、初発症状から肝性脳症（II度以上）出現までが10日以内の「急性型」と、11日以降8週以内の「亜急性型」に分ける。8週を超えて24週以内に脳症をきたすものは遅発性肝不全（LOHF）とする。 ・このうち、ウイルス性、自己免疫性、薬物アレルギーなど、組織学的に肝炎像を示す昏睡型急性肝不全を「劇症肝炎」と呼ぶ。HBVキャリアの急性増悪（再活性化）も、肝予備能が保たれていれば急性肝不全に含める。 ・一般に亜急性型は急性型より予後が悪い。

肝性脳症の昏睡度分類（犬山シンポジウム）の概略

I度：睡眠・覚醒リズムの逆転、多幸気分や抑うつ、だらしなさ（あとから振り返って分かる程度）。 II度：時・場所の見当識障害、物を取り違える、異常行動、傾眠傾向（普通の呼びかけで開眼し会話できる）、羽ばたき振戦が出現。 III度：興奮状態やせん妄、反抗的態度、嗜眠傾向（ほとんど眠っている）、外的刺激で開眼するが指示に従えない。 IV度：昏睡（完全な意識消失）だが痛み刺激には反応する。 V度：深昏睡で痛み刺激にも全く反応しない。

HBV再活性化とde novo B型肝炎

・HBVは急性肝炎が治癒した後も、cccDNA（共有結合閉環状DNA）の形で肝細胞核内に残存する。HBs抗原陰性でもHBc抗体またはHBs抗体が陽性なら既往感染であり、ウイルスは体内に潜んでいる。 ・リツキシマブ（抗CD20抗体）とステロイドを含む悪性リンパ腫の化学療法、造血幹細胞移植、強い免疫抑制療法などで再増殖し、肝炎を起こす。HBs抗原陽性のキャリアからの再燃と、既往感染者からの再活性化（de novo B型肝炎）があり、後者は劇症化率が高く、劇症化すると予後不良である。 ・予防（日本肝臓学会のガイドラインの考え方）：免疫抑制・化学療法の前に全例でHBs抗原を測定し、陰性ならHBc抗体・HBs抗体を測定する。キャリアには核酸アナログ（エンテカビルなど）を予防投与する。既往感染者では治療中および治療終了後少なくとも12か月間、HBV-DNAを月1回程度モニタリングし、HBV-DNAが陽性化（20 IU/mL以上）した時点で核酸アナログを開始する（先制治療）。本例は治療後に通院が途絶え、モニタリングが行われなかったことが劇症化の一因と考えられる。

劇症肝炎の治療

原因治療（B型では核酸アナログ）、全身管理、肝性脳症対策（ラクツロース、難吸収性抗菌薬など）、人工肝補助療法（血漿交換と血液濾過透析の併用など）を行い、改善が乏しければ早期に肝移植を検討する。