治ったはずのB型肝炎が牙をむく―化学療法前に必ず測るHBV-DNA

所見の整理

・78歳男性。頸部リンパ節生検でびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と診断された。今後、リツキシマブ（抗CD20抗体）と副腎皮質ステロイドを含む化学療法（R-CHOP療法など）が予定される。 ・血算は正常。肝機能（AST、ALT、ビリルビン）も正常で、現時点で肝炎はない。LDの軽度上昇とCRPの軽度上昇はリンパ腫に伴うものと考えられる。 ・肝炎ウイルスマーカー：HBs抗原陰性、HBc抗体陽性、HBs抗体陽性、HCV抗体陰性。

HBVマーカーの解釈

HBs抗原陰性なので、現在B型肝炎ウイルス（HBV）を大量に持続保有している状態（キャリア）ではない。一方、HBc抗体陽性は過去にHBVに感染したことを示す（ワクチンではHBs抗体しかできないため、HBc抗体はワクチン接種では陽性にならない）。HBs抗体陽性は回復の過程で中和抗体が得られたことを示す。以上から、本例はHBV既往感染者である。

設問の考え方

HBV既往感染者では、臨床的に治癒したように見えても、HBVのゲノム（cccDNA：共有結合閉環状DNA）が肝細胞の核内に残っている。強力な化学療法や免疫抑制療法、とくにリツキシマブとステロイドの併用によって宿主の免疫が抑えられると、HBVが再び増殖する（HBV再活性化）。既往感染者からの再活性化による肝炎を「de novo B型肝炎」と呼び、劇症化しやすく致死率が高いうえ、原疾患の治療も中断せざるを得なくなる。 これを防ぐため、日本肝臓学会のガイドラインでは、免疫抑制・化学療法の前に全例でHBs抗原を測定し、陰性であればHBc抗体とHBs抗体を測定する。いずれかが陽性なら、血中のHBV-DNA量を測定する。HBV-DNAが定量下限（20 IU/mL、1.3 LogIU/mL）以上であれば、治療開始前から核酸アナログ（エンテカビルなど）を予防投与する。下限未満であれば、治療中と治療後少なくとも12か月間、HBV-DNAを原則月1回測定し、陽性化した時点で核酸アナログを開始する。したがって、本例で追加すべき検査はHBV-DNA定量である。

HBVマーカーの意味

・HBs抗原：ウイルスの外殻蛋白。陽性なら現在HBVに感染している。 ・HBs抗体：中和抗体。陽性なら既往感染またはワクチン接種による免疫。 ・HBc抗体：コア蛋白に対する抗体。陽性なら感染したことがある（現在の感染または既往感染）。ワクチンでは陽性にならない。高力価はキャリア、低力価は既往感染を示すことが多い。 ・IgM-HBc抗体：高力価なら急性B型肝炎。 ・HBe抗原：ウイルス増殖が活発で感染力が強い。 ・HBe抗体：増殖が低下した状態の目安。 ・HBV-DNA：血中ウイルス量を直接示す。治療適応の判断や再活性化の監視に用いる。

HBV再活性化の分類

・HBs抗原陽性のキャリアからの再活性化：「肝炎の急性増悪」。治療開始前から核酸アナログを投与する。 ・HBs抗原陰性の既往感染者（HBc抗体またはHBs抗体陽性）からの再活性化：「de novo B型肝炎」。HBV-DNAが上昇してから肝障害が出るまでには数週～数か月の間があり、その間に核酸アナログを開始すれば肝炎発症を防げるため、定期的なHBV-DNAモニタリングが有効である。

化学療法・免疫抑制療法前の対策の流れ

1）全例でHBs抗原を測定する。 2）HBs抗原陽性 → HBe抗原・HBe抗体・HBV-DNA定量を測り、肝臓専門医と連携して核酸アナログを予防投与する。 3）HBs抗原陰性 → HBc抗体・HBs抗体を測定する。 4）HBc抗体またはHBs抗体が陽性 → HBV-DNA定量を測定する。 　・20 IU/mL（1.3 LogIU/mL）以上 → 核酸アナログ（エンテカビル、テノホビル製剤など）を予防投与。 　・20 IU/mL未満 → 治療中および治療終了後少なくとも12か月間、原則月1回HBV-DNAを測定し、陽性化したら核酸アナログを開始。 5）両抗体とも陰性 → 通常の対応（未感染）。

再活性化のリスクが高い治療

リツキシマブ（抗CD20抗体）などのB細胞を除去する治療、副腎皮質ステロイド、造血幹細胞移植、フルダラビンなどのプリンアナログが高リスクである。DLBCLの標準治療であるR-CHOP療法はリツキシマブとプレドニゾロンを含み、再活性化の危険が特に高い。関節リウマチなどに用いる免疫抑制薬や生物学的製剤、分子標的薬でも同様の対策が求められる。