抗菌薬が効かない「肺炎」の正体―喘息に潜むアレルギー性気管支肺アスペルギルス症
第116回医師国家試験 D問題 第40問
国試問題にチャレンジ
53歳の男性。3年前から喘息のコントロールが不良でしばしば増悪を起こし，肺炎を繰り返すようになった。2週間前から近くの医療機関で肺炎と診断され治療中であったが，抗菌薬への反応が悪いとのことで紹介され来院した。2歳から気管支喘息として治療を受けている。身長168cm，体重64kg。体温36.4℃。脈拍68/分，整。血圧118/68mmHg。呼吸音は両側全肺野でwheezesを聴取する。入院時血液所見：赤血球465万，Hb 12.8g/dL，Ht 39％，白血球13,100（分葉核好中球51％，好酸球27％，好塩基球2％，リンパ球20％），血小板27万。血液生化学所見：総ビリルビン0.6mg/dL，AST 22U/L，ALT 27U/L，LD 150U/L（基準120～245），ALP 46U/L（基準38～113），γ-GT 36U/L（基準8～50），尿素窒素8.5mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL，IgE 2,540 IU/mL。免疫血清学所見：CRP 0.2mg/dL，抗アスペルギルス沈降抗体陽性，β-D-グルカン120pg/mL（基準10以下），喀痰培養でAspergillus fumigatusが検出された。 この患者に対する治療として適切なのはどれか。
- a.シクロスポリン
- b.セフェム系抗菌薬
- c.高用量吸入ステロイド
- d.経口副腎皮質ステロイド
- e.アスペルギルス減感作療法
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
長期の喘息患者で、コントロール不良と抗菌薬が効かない反復性の肺浸潤があり、末梢血好酸球増多、血清総IgE著明高値、アスペルギルス沈降抗体陽性、喀痰からのアスペルギルス検出がそろえば、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）を考えます。ABPAは菌が組織に侵入する感染症ではなく、気道に定着したアスペルギルスに対するI型・III型を主体とする過敏反応であり、発熱やCRP上昇に乏しいのが特徴です。治療の第一選択は経口副腎皮質ステロイドで、血清総IgEを指標に数か月かけて漸減し、再燃例やステロイド依存例ではイトラコナゾールなどの抗真菌薬や生物学的製剤を併用します。吸入ステロイドの増量だけ、抗菌薬、シクロスポリン、減感作療法はいずれもABPAの治療にはなりません。「アスペルギルス＝感染」と短絡せず、宿主の免疫反応から病態を見極める姿勢は、難治性喘息の診療に欠かせない視点です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・2歳から気管支喘息の治療歴がある53歳男性で、3年前から喘息のコントロールが悪化し、増悪と「肺炎」を繰り返している。 ・今回の肺炎は抗菌薬への反応が乏しい。体温36.4℃と発熱はなく、CRP 0.2mg/dLとほぼ正常である。一般的な細菌性肺炎とは合わない経過である。 ・両側全肺野でwheezes（笛様の連続性ラ音）を聴取し、気道狭窄が続いている。 ・白血球13,100/μLのうち好酸球27％で、好酸球数は約3,500/μLとなり著明な好酸球増多である。 ・血清総IgE 2,540 IU/mLと著明に高値である。 ・抗アスペルギルス沈降抗体（IgG抗体を反映する）が陽性で、喀痰培養からAspergillus fumigatusが検出されている。β-D-グルカン（真菌の細胞壁成分）も上昇している。
診断へのプロセス
長く喘息がある患者で、コントロールが悪くなり、抗菌薬が効かない肺炎（実体は好酸球性の肺浸潤や粘液栓による無気肺）を繰り返している。そこに末梢血好酸球増多、総IgE著明高値、アスペルギルスに対する沈降抗体陽性、喀痰からのアスペルギルス検出がそろえば、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA：allergic bronchopulmonary aspergillosis）を最も疑う。 ABPAは、気道に住みついたアスペルギルスに対する過敏反応（IgEが関わるI型反応と、IgG・免疫複合体が関わるIII型反応が中心で、細胞性免疫の関与も指摘されている）によって起こる病態であり、真菌が組織に入り込む感染症ではない。そのため発熱やCRP上昇に乏しく、抗菌薬も効かない。 本例は胸部CT（中枢性気管支拡張、粘液栓、高吸収粘液栓の有無）や、アスペルギルス特異的IgE・即時型皮膚反応の記載がないため、診断を確定する情報はそろっていない。それでも臨床像はABPAに強く合致する。鑑別には好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA：好酸球増多、喘息に加え血管炎による多発単神経炎や紫斑などを伴う）や慢性好酸球性肺炎が挙がるが、アスペルギルスに対する免疫反応の証拠がある点からABPAを考える。
設問の考え方
ABPAの病態の中心はアレルギー性炎症である。急性期の第一選択は全身性（経口）副腎皮質ステロイドで炎症を抑えることだ。真菌を減らす目的で抗真菌薬を併用することはあるが、抗菌薬、免疫抑制薬、減感作療法はいずれも標準治療ではない。
選択肢考察
- ×a. シクロスポリン
シクロスポリンはカルシニューリン阻害薬で、T細胞からのIL-2産生を抑える免疫抑制薬である。臓器移植後の拒絶反応の予防やネフローゼ症候群、再生不良性貧血などに使う。ABPAの治療でシクロスポリンの有効性は確立しておらず、使わない。気道に真菌が定着している状態でさらに免疫を抑えると、侵襲性の真菌感染を招くおそれもある。
- ×b. セフェム系抗菌薬
セフェム系抗菌薬は細菌に対する薬で、真菌であるアスペルギルスには効かない。そもそもABPAの病態は感染ではなく過敏反応である。前医で抗菌薬への反応が悪かったことも、細菌性肺炎ではないことを示している。真菌そのものを標的とする場合はイトラコナゾールなどの抗真菌薬を使い、抗菌薬は使わない。
- ×c. 高用量吸入ステロイド
吸入ステロイドは気管支喘息の長期管理の基本薬であり、ABPA患者でも喘息の管理としては続ける。しかし、ABPAの活動期にみられる好酸球性の肺浸潤、粘液栓、IgEの上昇などは吸入ステロイドだけでは抑えられない。そのため、吸入ステロイドはABPAそのものの治療としては推奨されない。本例はすでに長期の喘息治療を受けていながらコントロール不良で増悪を繰り返しており、吸入ステロイドを増やすだけでは不十分である。
- ○d. 経口副腎皮質ステロイド
ABPAはアスペルギルスに対するI型・III型を主体とするアレルギー性炎症で起こる。全身性のステロイドはこの炎症を強く抑え、急性期・増悪期の治療の中心となる。一般にプレドニゾロン0.5mg/kg/日前後から始め、症状、画像の浸潤影、血清総IgEの低下を確かめながら数か月かけて減量する。血清総IgEは治療効果の判定と再燃の察知に役立つ指標である。ステロイドの減量で再燃を繰り返す場合や、ステロイドの副作用が問題になる場合は、イトラコナゾールなどの抗真菌薬の併用や、抗IgE抗体（オマリズマブ）・抗IL-5系抗体などの生物学的製剤の追加を検討する。
- ×e. アスペルギルス減感作療法
減感作療法（アレルゲン免疫療法）は、原因となるアレルゲンを少量から反復して投与し、身体を慣れさせる治療である。主にスギ花粉症やダニによるアレルギー性鼻炎などに使う。ABPAでは気道内でアスペルギルスが増殖し続け、抗原にさらされ続けている。そのうえIII型反応も関わるため、抗原を追加で投与しても効果は期待できず、かえって病態を悪化させるおそれがある。ABPAの治療として減感作療法は行わない。
ABPAの概要
・Aspergillus fumigatusなどの糸状菌が、喘息患者（または嚢胞性線維症患者）の気道に住みつき、それに対する過敏反応で起こる疾患である。糸状菌はアスペルギルス以外でも起こり、総称してアレルギー性気管支肺真菌症（ABPM）という。 ・喘息患者では粘液の排出が悪いなど気道のクリアランスが落ちており、真菌が定着しやすい。 ・病態は、特異的IgEによるI型反応と、特異的IgG・免疫複合体によるIII型反応を主体とする。好酸球性炎症により、粘り気の強い粘液栓が中枢気道に詰まり、それを繰り返すうちに中枢性気管支拡張が起こる。
主な所見
・臨床：コントロール不良の喘息、反復する浸潤影（移動性のことが多い）、褐色の粘液栓の喀出。 ・検査：末梢血好酸球増多、血清総IgEの著明高値、アスペルギルス特異的IgE陽性・即時型皮膚反応陽性、沈降抗体（特異的IgG）陽性、喀痰からの糸状菌の検出。 ・画像：中枢性気管支拡張、粘液栓（finger-in-glove sign：手袋の指のような分岐状陰影）、CTで高吸収を示す粘液栓（ABPAに特異性が高い）。
診断基準
日本アレルギー学会のABPM臨床診断基準（2019年）は、喘息の既往、末梢血好酸球増多、総IgE高値、糸状菌に対する即時型皮膚反応または特異的IgE陽性、沈降抗体または特異的IgG陽性、喀痰・気管支洗浄液からの糸状菌の培養陽性、粘液栓内の糸状菌菌糸、CTでの中枢性気管支拡張、粘液栓、高吸収粘液栓など10項目から成る。満たした項目数で確実例と疑い例を判定する。国際的にはISHAM（国際ヒト動物真菌学会）の基準も使われている。
治療
・第一選択：経口副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン）。数か月かけて漸減する。 ・抗真菌薬：イトラコナゾール（ボリコナゾールなど）を、ステロイド減量時の再燃例、ステロイド依存例、副作用が問題になる例で併用する。単独での初期治療に使うこともある。 ・生物学的製剤：オマリズマブ（抗IgE）、メポリズマブ・ベンラリズマブ（抗IL-5／IL-5受容体）、デュピルマブ（抗IL-4受容体α）などがステロイドを減らす目的で検討される。 ・喘息そのものの管理（吸入ステロイドなど）は並行して続ける。 ・経過の指標には血清総IgEを用いる。治療で低下し、再燃時には上昇する。
POINT
・喘息のコントロール不良、抗菌薬が効かない反復性の肺炎、好酸球増多、総IgE著明高値、アスペルギルス沈降抗体陽性・喀痰培養陽性がそろえばABPAを考える。 ・ABPAは感染症ではなく、アスペルギルスに対するアレルギー（I型＋III型）である。 ・治療の第一選択は経口副腎皮質ステロイドで、難治例・再燃例にはイトラコナゾールなどの抗真菌薬を併用する。 ・吸入ステロイド単独、抗菌薬、免疫抑制薬、減感作療法はABPAの治療にならない。 ・血清総IgEは治療効果と再燃の指標になる。