鼻・肺・腎がそろったら―多発血管炎性肉芽腫症の寛解導入、ステロイドの相棒は誰か
第116回医師国家試験 A問題 第70問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。鼻出血と咳嗽を主訴に来院した。2か月前から鼻閉と難聴を自覚した。3週間前から鼻出血が間欠的に持続し，咳嗽も出現してきたため受診した。意識は清明。体温37.8℃。脈拍84/分，整。血圧142/78mmHg。呼吸数22/分。SpO2 97％（room air）。両側の鼓膜に発赤と腫脹を認める。心音と呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。下肢に浮腫を認めない。表在リンパ節を触知しない。尿所見：蛋白2＋，潜血2＋，沈渣に赤血球20～29/HPF，顆粒円柱と赤血球円柱を認める。血液所見：赤血球322万，Hb 9.9g/dL，Ht 28％，白血球12,300（好中球72％，好酸球3％，好塩基球1％，単球5％，リンパ球19％），血小板38万。血液生化学所見：総蛋白6.8g/dL，アルブミン3.3g/dL，IgG 1,200mg/dL（基準960～1,960），尿素窒素44mg/dL，クレアチニン2.2mg/dL。免疫血清学所見：CRP 8.2mg/dL，CH50 62U/mL（基準30～40）。胸部エックス線写真で両肺野に多発結節影を認める。 この患者の寛解導入療法で副腎皮質ステロイドと併用する薬剤として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.コルヒチン
- b.リツキシマブ
- c.シクロスポリン
- d.メトトレキサート
- e.シクロホスファミド
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
鼻出血や中耳炎などの上気道病変、肺の多発結節、赤血球円柱を伴う腎炎がそろい、補体が低下していなければ、pauci-immune型のANCA関連血管炎である多発血管炎性肉芽腫症を考えます。腎障害を伴う重症例の寛解導入療法では、副腎皮質ステロイドにシクロホスファミド（主に静注パルス）またはリツキシマブ（抗CD20抗体）を併用するのが標準です。シクロホスファミドは骨髄抑制、出血性膀胱炎、不妊、発癌に、リツキシマブは感染症やB型肝炎ウイルスの再活性化に注意し、治療中はST合剤でニューモシスチス肺炎を予防します。メトトレキサートは軽症例の導入や寛解維持に用いられますが、腎機能低下例には使いにくく、シクロスポリンやコルヒチンはこの病気の寛解導入薬ではありません。所見から病型を見極め、重症度に応じて「導入」と「維持」の薬剤を使い分ける考え方は、血管炎診療全体の基本となります。
解答・解説
正解はb, eです
所見の整理
・68歳男性。2か月前から鼻閉・難聴、3週間前から間欠的な鼻出血と咳嗽が続いている：上気道（鼻・副鼻腔・中耳）から下気道（肺）にかけての病変が亜急性に進行している。 ・発熱（37.8℃）、白血球増多（12,300）、CRP 8.2 mg/dL：全身性の炎症がある。 ・両側鼓膜の発赤・腫脹：中耳炎の所見。両側性で鼻症状を伴うことから、単なる細菌感染ではなく全身疾患の上気道（耳）病変を考える。 ・尿蛋白2+、尿潜血2+、赤血球20〜29/HPF、赤血球円柱・顆粒円柱：赤血球円柱は糸球体から出血していることを示し、糸球体腎炎の存在を強く示唆する。 ・尿素窒素44 mg/dL、クレアチニン2.2 mg/dL：腎機能が高度に低下しており、尿所見と合わせて急速進行性糸球体腎炎（RPGN）を疑う。 ・Hb 9.9 g/dLの正球性貧血：炎症や腎障害、鼻出血に伴うものと考えられる。 ・胸部エックス線で両肺野の多発結節影：肉芽腫性病変を疑う。 ・IgGは正常、CH50は低下せずむしろ高値：補体消費を伴う免疫複合体型の腎炎（ループス腎炎など）は考えにくく、免疫複合体の沈着が乏しい「pauci-immune型」の血管炎に合致する。好酸球増多（喘息を伴う好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の特徴）もない。
診断へのプロセス
上気道（E：鼻・耳）、肺（L）、腎（K）の3領域に病変がそろい、炎症所見を伴うことから、多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧称Wegener肉芽腫症）と診断できる。わが国の診断基準では、上気道・肺・腎・血管炎による全身症状の主要症状のうち3項目以上を満たせば、組織所見やPR3-ANCA（プロテイナーゼ3に対する抗好中球細胞質抗体）がなくても確実例となりうる。本例は腎機能障害を伴う重症例（臓器・生命を脅かす病態）である。
設問の考え方
ANCA関連血管炎の治療は、まず炎症を抑えて病勢を鎮める「寛解導入療法」と、その後の再燃を防ぐ「寛解維持療法」の2段階に分かれる。重症のGPAの寛解導入では、副腎皮質ステロイド単独では効果が不十分で再燃も多いため、強力な免疫抑制薬を併用する。現在の標準はシクロホスファミド（主に静注パルス）またはリツキシマブの併用であり、この2剤を選べばよい。
選択肢考察
- ×a. コルヒチン
コルヒチンは微小管の重合を阻害して好中球の遊走・活性化を抑える薬剤で、痛風発作の予防・治療、家族性地中海熱、Behçet病などに用いられる。ANCA関連血管炎の寛解導入には有効性が示されておらず、用いられない。
- ○b. リツキシマブ
リツキシマブはB細胞表面のCD20に対するモノクローナル抗体で、B細胞を除去してANCAの産生など自己免疫反応を抑える。重症のGPA・顕微鏡的多発血管炎（MPA）の寛解導入において、副腎皮質ステロイドとの併用でシクロホスファミドと同等の有効性が臨床試験で示されており、現在は難治例だけでなく初回の寛解導入から用いられる標準薬の一つである。妊孕性を温存したい若年者や再燃例ではシクロホスファミドより優先されることも多い。一方で感染症（特に高齢者）やB型肝炎ウイルスの再活性化に注意が必要である。寛解維持療法にも用いられる。
- ×c. シクロスポリン
シクロスポリンはカルシニューリンを阻害してT細胞の活性化（IL-2産生）を抑える免疫抑制薬で、臓器移植後の拒絶反応抑制、再生不良性貧血、Behçet病（眼病変）、乾癬、アトピー性皮膚炎、ネフローゼ症候群などに用いられる。ANCA関連血管炎の寛解導入薬としての位置づけはない。また腎毒性があり、すでに腎機能が低下している本例ではさらに不適当である。
- ×d. メトトレキサート
メトトレキサートは葉酸代謝拮抗薬で、関節リウマチの中心的な治療薬である。GPAでは、重要臓器の障害がない軽症例の寛解導入や寛解維持療法の選択肢とされることはあるが、本例のように腎障害（RPGN）を伴う重症例の寛解導入薬としては推奨されない。さらに腎排泄型の薬剤であり、腎機能低下例では血中濃度が上昇して骨髄抑制などの重篤な副作用をきたしやすいため、クレアチニン2.2 mg/dLの本例には使いにくい。
- ○e. シクロホスファミド
シクロホスファミドはアルキル化薬で、リンパ球の増殖を強力に抑える。重症のGPAにおいて、副腎皮質ステロイドとの併用は長く寛解導入療法の標準とされてきた。現在は副作用の総投与量を抑えられる静注パルス療法（IVCY）が主に用いられ、高齢者や腎機能低下例では減量する。副作用として骨髄抑制、感染症、出血性膀胱炎（代謝産物アクロレインによる。予防にメスナや十分な水分負荷）、性腺障害（不妊）、長期的な発癌（膀胱癌など）があるため、寛解導入後はより安全な薬剤による維持療法へ切り替える。
多発血管炎性肉芽腫症（GPA）
・上気道（鼻・副鼻腔・中耳など）と肺の壊死性肉芽腫性炎症、全身の小〜中型血管の壊死性血管炎、腎の壊死性半月体形成性糸球体腎炎を特徴とするANCA関連血管炎である。 ・病変は典型的にE（ear, nose, throat：上気道）→L（lung：肺）→K（kidney：腎）の順に出現する（ELK分類）。 ・症状：膿性鼻漏、鼻出血、鞍鼻、中耳炎・難聴、眼症状、咳嗽・血痰、肺の多発結節（空洞を伴うことがある）、血尿・蛋白尿・急速な腎機能低下、発熱・体重減少など。 ・検査：PR3-ANCA（c-ANCA）陽性が特徴的（わが国ではMPO-ANCA陽性のGPAも少なくない）。CRP上昇、白血球増多。補体は低下しない。 ・病理：壊死性肉芽腫、壊死性血管炎、腎では免疫グロブリンや補体の沈着に乏しい（pauci-immune型）半月体形成性糸球体腎炎。
ANCA関連血管炎の比較
・GPA：上気道・肺の肉芽腫性病変、PR3-ANCAが多い。 ・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：肉芽腫を欠く。RPGNと間質性肺炎・肺胞出血が多い。MPO-ANCA陽性。わが国のANCA関連血管炎で最も多い。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）：気管支喘息・好酸球増多が先行し、多発単神経炎を伴いやすい。MPO-ANCA陽性は一部。
GPA・MPAの治療の流れ
・寛解導入療法（重症例）：副腎皮質ステロイド（パルス療法を含む）＋シクロホスファミド静注またはリツキシマブ。わが国の診療ガイドラインでもこの2剤が併用薬として推奨されている。高度の腎障害や肺胞出血を伴う例では血漿交換を併用することがある。近年は補体C5a受容体拮抗薬であるアバコパンも導入療法に加えられ、ステロイドの減量に役立つとされる。 ・寛解導入療法（重要臓器障害のない軽症例）：ステロイド＋メトトレキサートなどが選択肢となりうる。 ・寛解維持療法：リツキシマブの定期投与、アザチオプリン、メトトレキサートなどを用い、ステロイドを漸減する。 ・治療中は感染症対策が重要で、ニューモシスチス肺炎予防としてST合剤を併用する。
本問の選択肢の主な適応
・コルヒチン：痛風、家族性地中海熱、Behçet病。 ・シクロスポリン：臓器移植、再生不良性貧血、Behçet病の眼病変、乾癬、ネフローゼ症候群など。 ・メトトレキサート：関節リウマチ、乾癬など。GPAでは軽症例の導入や維持療法。
POINT
・上気道（鼻・耳）＋肺の多発結節＋腎炎（赤血球円柱）＝多発血管炎性肉芽腫症（GPA）。PR3-ANCA陽性が特徴、補体は低下しない。 ・重症GPAの寛解導入療法：副腎皮質ステロイド＋シクロホスファミド（静注パルス）またはリツキシマブ（抗CD20抗体）。 ・メトトレキサート、アザチオプリンは主に寛解維持療法（メトトレキサートは腎機能低下例で使いにくい）。 ・シクロホスファミドの副作用：骨髄抑制、出血性膀胱炎、不妊、発癌。 ・免疫抑制療法中はST合剤でニューモシスチス肺炎を予防する。