空っぽの骨髄に抗がん薬は禁物―再生不良性貧血の治療を免疫の視点で読み解く
第114回医師国家試験 D問題 第32問
国試問題にチャレンジ
25歳の男性。倦怠感と四肢の紫斑を主訴に来院した。1か月前から倦怠感，2週前から四肢の紫斑が出現し，改善しないため受診した。既往歴に特記すべきことはない。身長172cm，体重58kg。体温37.2℃。脈拍96/分，整。血圧132/82mmHg。胸骨右縁に収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。浮腫を認めない。血液所見：赤血球190万，Hb 6.6g/dL，Ht 19％，網赤血球0.7％，白血球1,600（好中球11％，好酸球3％，好塩基球2％，単球9％，リンパ球75％），血小板0.7万。血液生化学所見：総蛋白6.7g/dL，アルブミン4.7g/dL，総ビリルビン0.8mg/dL，直接ビリルビン0.2mg/dL，AST 25U/L，ALT 29U/L，LD 154U/L（基準120～245），尿素窒素15mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，尿酸5.8mg/dL。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本に芽球の増加はなく，3血球系に異形成を認めない。染色体分析では46，XY。骨髄組織のH-E染色標本を別に示す。 適応でない薬剤はどれか。
- a.シクロスポリン
- b.アドリアマイシン
- c.抗胸腺グロブリン
- d.副腎皮質ステロイド
- e.トロンボポエチン受容体作動薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
汎血球減少に網赤血球の増加を伴わず、骨髄で芽球増加や異形成がなく、組織が脂肪髄であれば再生不良性貧血と診断し、好中球・血小板・網赤血球数で重症度を判定します。多くは自己のT細胞が造血幹細胞を攻撃する免疫学的機序によるため、若年でHLA一致同胞がいれば同種造血幹細胞移植、それ以外は抗胸腺グロブリンとシクロスポリンによる免疫抑制療法にトロンボポエチン受容体作動薬を併用し、抗胸腺グロブリン投与時には副反応予防に副腎皮質ステロイドを用います。アドリアマイシンなどの抗がん薬は腫瘍ではない本症には適応がなく、骨髄抑制で病態を悪化させます。長期的にはPNHや骨髄異形成症候群への移行にも注意が必要です。病態の理解から治療薬を選ぶ考え方は、汎血球減少を扱う臨床判断の土台になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・25歳の男性。1か月前からの倦怠感、2週前からの四肢の紫斑。既往歴に特記事項なし。 ・頻脈（96/分）と、胸骨右縁の収縮期駆出性雑音：高度の貧血で心拍出量が増えると血流が速くなり、心臓に病気がなくても雑音が聞こえる（機能性雑音）。 ・肝脾腫なし、リンパ節腫脹の記載なし。 ・血液所見：Hb 6.6g/dL、白血球1,600/μL、血小板0.7万/μLと、赤血球・白血球・血小板の3系統がすべて減少している（汎血球減少）。 平均赤血球容積（MCV）＝Ht÷赤血球数＝19％÷190万/μL≒100fL で、正球性〜軽度大球性である。 好中球数＝1,600×0.11≒176/μL と著減し、リンパ球の比率は75％と相対的に高い（リンパ球の絶対数は約1,200/μLで、増えてはいない）。 網赤血球数＝190万×0.007≒1.3万/μL と、これだけ貧血が強いのに網赤血球が増えていない。つまり骨髄での赤血球産生が低下している。 ・総ビリルビン、LD（乳酸脱水素酵素）は正常で、溶血を示す所見はない。 ・骨髄：塗抹標本で芽球の増加なし、3系統とも異形成なし、染色体は正常核型（46,XY）。骨髄組織（H-E染色）では造血細胞がほとんどなく、大部分が脂肪組織に置き換わった低形成髄（脂肪髄）である。
診断へのプロセス
汎血球減少をきたす疾患には、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群（MDS）、急性白血病、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、巨赤芽球性貧血、骨髄線維症、脾機能亢進症、全身性エリテマトーデス、薬剤性骨髄抑制などがある。 ・芽球の増加がないことから急性白血病は否定的である。 ・異形成がなく染色体も正常であることから、MDSは考えにくい。 ・溶血所見（LD・間接ビリルビン上昇、網赤血球増加）がないので、溶血が前面に出たPNHは否定的である。 ・巨赤芽球性貧血は通常明らかな大球性（MCVが100fLを大きく超える）を示し、骨髄は過形成で巨赤芽球がみられるので合わない。 ・脾腫がないので脾機能亢進症も考えにくい。 以上に加え、骨髄が低形成の脂肪髄であることから、再生不良性貧血と診断する。
重症度
日本の重症度分類では、好中球数200/μL未満に加え、血小板2万/μL未満または網赤血球2万/μL未満を満たせば stage 5（最重症）である。本例は好中球約176/μL、血小板0.7万/μL、網赤血球約1.3万/μLで、最重症に該当する。
設問の考え方
再生不良性貧血の多くは、自己のT細胞が造血幹細胞を攻撃する免疫学的機序で起こる。そのため、重症例の治療の柱は免疫抑制療法（抗胸腺グロブリン＋シクロスポリン）と同種造血幹細胞移植であり、これにトロンボポエチン受容体作動薬を加えることが標準となっている。造血を抑えてしまう抗がん薬は、用いる理由がないばかりか病態を悪化させる。この点から「適応でない薬剤」を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. シクロスポリン
シクロスポリンはカルシニューリン阻害薬で、T細胞の活性化（IL-2産生）を抑える免疫抑制薬である。造血幹細胞を傷害するT細胞の働きを抑えることで造血の回復をはかる。中等症以上では抗胸腺グロブリンと併用する免疫抑制療法の中心的薬剤であり、軽症〜中等症で単独でも用いられる。本例に適応がある。
- ○b. アドリアマイシン
アドリアマイシン（一般名ドキソルビシン）はアントラサイクリン系の抗がん薬で、悪性リンパ腫、白血病、乳癌などに用いられる。主な副作用の一つが骨髄抑制であり、もともと骨髄の造血が著しく低下している再生不良性貧血に投与すれば、汎血球減少をさらに悪化させ、重篤な感染や出血を招く。再生不良性貧血は腫瘍性疾患ではないため、抗がん薬の適応はない。
- ×c. 抗胸腺グロブリン
抗胸腺グロブリン（ATG：antithymocyte globulin）は、ヒトの胸腺細胞で免疫した動物（日本ではウサギ）から得た抗体製剤で、患者のT細胞を減らす強力な免疫抑制作用をもつ。シクロスポリンと併用する免疫抑制療法は、中等症以上の再生不良性貧血、特に移植を行わない（行えない）例での標準治療であり、最重症の本例に適応がある。
- ×d. 副腎皮質ステロイド
ATGは異種（動物由来）蛋白であるため、投与時の発熱・アレルギー反応や、投与1〜2週後の血清病（発熱、関節痛、発疹など）を起こしやすい。これらを予防・軽減するため、ATG投与時には副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロンやプレドニゾロン）を併用する。ステロイド単独で造血を回復させる効果は乏しいが、ATG療法の一部として適応がある。なお、軽症例で用いられる蛋白同化ステロイド（メテノロン）も広い意味でステロイドに含まれる。
- ×e. トロンボポエチン受容体作動薬
トロンボポエチン受容体作動薬（エルトロンボパグ、ロミプロスチム）は、造血幹細胞にも発現するトロンボポエチン受容体（c-Mpl）を刺激し、血小板だけでなく赤血球・白血球を含む3系統の造血を促す。日本では再生不良性貧血に対して保険適用があり、ATG＋シクロスポリンの免疫抑制療法に併用すると血液学的反応率が高まることが示されている。本例にも適応がある。
再生不良性貧血の概要
・定義：骨髄の造血幹細胞が減少し、骨髄が低形成となって汎血球減少をきたす疾患。 ・原因：多くは特発性（後天性）で、自己のT細胞による造血幹細胞の傷害が主な機序と考えられている。ほかに薬剤（クロラムフェニコール、金製剤など）、ウイルス肝炎後（肝炎後再生不良性貧血）、放射線などによる二次性のもの、Fanconi貧血などの先天性のものがある。 ・症状：貧血症状（倦怠感、動悸、息切れ）、血小板減少による出血傾向（紫斑、歯肉出血、鼻出血）、好中球減少による感染・発熱。通常、肝脾腫やリンパ節腫脹はみられない。
検査所見のポイント
・汎血球減少。貧血は正球性〜軽度大球性で、網赤血球は増加しない。 ・白血球分画ではリンパ球の比率が相対的に高くなる。 ・血清エリスロポエチン、トロンボポエチンは高値。血清鉄は高値で、鉄が利用されないため不飽和鉄結合能は低下する。 ・骨髄：穿刺では有核細胞が少なく（dry tapや低形成）、生検で脂肪髄。MRIでは椎体の脂肪髄化（T1強調像で高信号）がみられる。 ・フローサイトメトリーで、GPIアンカー型蛋白（CD55、CD59）を欠く少数のPNH型血球が約半数の症例で検出される。PNH型血球をもつ例は免疫病態の関与が強く、免疫抑制療法がよく効く傾向がある。
重症度分類（日本）
・stage 1（軽症）〜stage 2（中等症）：好中球・血小板・網赤血球の減少が軽度。stage 2bは赤血球輸血を必要とする。 ・stage 3（やや重症）：好中球1,000/μL未満、血小板5万/μL未満、網赤血球6万/μL未満のうち2項目以上を満たし、定期的な赤血球輸血を必要とする。 ・stage 4（重症）：好中球500/μL未満、血小板2万/μL未満、網赤血球2万/μL未満のうち2項目以上。 ・stage 5（最重症）：好中球200/μL未満に加えて、血小板2万/μL未満または網赤血球2万/μL未満のいずれかを満たす。
治療の考え方
・stage 1〜2a：経過観察、シクロスポリン、トロンボポエチン受容体作動薬、蛋白同化ステロイドなど。 ・stage 2b以上（中等症以上）： 若年（おおむね40歳未満）でHLA一致の同胞ドナーがいる重症例では、同種造血幹細胞移植（骨髄移植）が第一選択となりうる。 移植の適応がない、またはドナーがいない場合は、ATG＋シクロスポリンの免疫抑制療法を行い、トロンボポエチン受容体作動薬を併用する。ATG投与時は副腎皮質ステロイドを併用する。 ・支持療法：赤血球輸血・血小板輸血、好中球減少時の感染予防・治療（G-CSFを用いることもある）、頻回輸血による鉄過剰症への鉄キレート療法。 ・長期経過では、PNHやMDS・急性骨髄性白血病への移行（クローン性疾患への進展）に注意する。
POINT
・汎血球減少＋網赤血球増加なし＋芽球・異形成なし＋脂肪髄 → 再生不良性貧血。 ・重症度は好中球・血小板・網赤血球数で判定する（好中球200/μL未満などで最重症）。 ・治療：若年でHLA一致同胞がいれば同種造血幹細胞移植。それ以外はATG＋シクロスポリン（ATG投与時はステロイド併用）＋トロンボポエチン受容体作動薬。 ・アドリアマイシンなどの抗がん薬は骨髄抑制を悪化させるため適応にならない。