痛み止めを倍にしても効かない―NSAIDの副作用は「プロスタグランジンの仕事」から読み解く

所見の整理

・26歳の女性。15歳ころ（初経から間もない時期）から月経のたびに下腹痛があり、市販の鎮痛薬を常用していた。 ・6か月前に月経痛が増強して受診し、精査で子宮・卵巣に器質的異常を認めず、機能性（原発性）月経困難症と診断された。 ・処方されたNSAID（非ステロイド性抗炎症薬）では疼痛が抑えきれず、自己判断で倍量を連日服用しており、今回さらなる増量を希望している。

考え方

機能性月経困難症の痛みは、月経期に子宮内膜で過剰に産生されるプロスタグランジン（PG）による子宮筋の過収縮・虚血が主因である。NSAIDはシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害してPG産生を抑えるため第一選択となる。本例はすでに常用量の2倍を毎日内服しているため、さらに増量する場合には用量依存性に増えるNSAIDの副作用に特に注意しなければならない。 NSAIDの主な副作用は、いずれもCOX阻害によって生理的に必要なPG（およびトロンボキサン）まで減ることで説明できる。 ・胃粘膜保護作用をもつPGの減少 → 胃・十二指腸粘膜障害（上腹部痛、潰瘍、出血、穿孔） ・腎PGの減少 → 腎血流低下、Na・水の貯留 → 浮腫、血圧上昇、腎機能障害 ・血小板のCOX-1阻害によるトロンボキサンA2減少 → 血小板凝集能低下 → 出血傾向（鼻出血など） 一方、乳汁漏出は高プロラクチン血症（主にドパミン作用の遮断による）で生じる症状であり、NSAIDの作用機序とは関係がない。したがって「注意すべき事項として誤っている」のは乳汁漏出である。 なお、NSAIDを十分量用いても効果が乏しい場合は、漫然と増量するよりも、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬（LEP）などのホルモン療法を検討するのが妥当である。また、痛みが増悪・遷延する場合には、子宮内膜症や子宮腺筋症などの器質的疾患が新たに顕在化していないか再評価することも大切である。

月経困難症の分類

・機能性（原発性）月経困難症：器質的疾患を伴わない。初経後1〜2年以内に始まることが多く、若年者に多い。子宮内膜由来のPG過剰産生による子宮収縮・虚血が主な原因。 ・器質性（続発性）月経困難症：子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫などの器質的疾患による。年齢を重ねてから出現・増悪することが多い。

機能性月経困難症の治療

・第一選択はNSAID（PG合成阻害）。月経開始前後から早めに服用すると効果が高い。 ・効果不十分の場合や避妊も希望する場合は、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬（LEP）による排卵抑制と子宮内膜の菲薄化でPG産生を減らす。黄体ホルモン製剤（ジエノゲストなど）が用いられることもある。 ・漢方薬（当帰芍薬散、桂枝茯苓丸など）が併用されることもある。

NSAIDの主な副作用（共通のもの）

・消化器：悪心、食欲不振、胃粘膜びらん、消化性潰瘍、消化管出血・穿孔 ・腎：浮腫、高K血症、急性腎障害、間質性腎炎、ネフローゼ症候群 ・循環器：血圧上昇、心不全の増悪 ・血液：血小板機能低下による出血傾向 ・過敏症：皮疹、血管性浮腫、アスピリン喘息（NSAIDs過敏喘息） ・中枢神経：頭痛、めまいなど COX-2選択的阻害薬（セレコキシブなど）は消化管障害が少ないが、腎障害や心血管イベントのリスクは残る。

高プロラクチン血症の主な原因

プロラクチノーマ、視床下部・下垂体茎の病変、原発性甲状腺機能低下症（TRH増加による）、薬剤（ドパミン受容体遮断薬、抗うつ薬の一部、エストロゲンなど）。