腫れた涙腺が語るもの―IgG4関連疾患を「血清」と「組織」で確かめる
第113回医師国家試験 D問題 第65問
国試問題にチャレンジ
52歳の男性。眼瞼と頸部の腫脹を主訴に来院した。1年前から両側眼瞼の腫脹に気付いていた。半年前から両側の顎下部の腫脹も自覚していた。最近，眼瞼の腫脹が増大傾向であり，また鼻閉も伴ったため受診した。体温36.5℃。脈拍64/分，整。血圧110/76mmHg。両側眼瞼および顎下部の腫脹を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。圧痛を認めない。血液所見：赤血球423万，Hb 12.9g/dL，Ht 37％，白血球6,400，血小板21万。血液生化学所見：尿素窒素13mg/dL，クレアチニン0.5mg/dL，総蛋白8.5g/dL，アルブミン3.9g/dL，IgG 3,305mg/dL（基準960～1,960），IgA 159mg/dL（基準110～410），IgM 67mg/dL（基準65～350），IgE 350IU/mL（基準250以下），総ビリルビン0.9mg/dL，AST 22U/L，ALT 16U/L，γ-GTP 34U/L（基準8～50），アミラーゼ122U/L（基準37～160）。免疫血清学所見：抗核抗体陰性，リウマトイド因子〈RF〉陰性。眼窩部単純CT（A）及び腹部造影CT（B）（C）を別に示す。 診断に有用な検査はどれか。2つ選べ。
- a.肝生検
- b.涙腺生検
- c.血清IgG4測定
- d.経静脈性胆道造影
- e.血清MPO-ANCA測定
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
両側対称性で持続する涙腺・顎下腺の無痛性腫脹に、高IgG血症と自己抗体陰性が加われば、IgG4関連疾患（IgG4関連涙腺・唾液腺炎、いわゆるMikulicz病）を考えます。本例では副鼻腔病変や大動脈周囲の後腹膜線維症も伴い、多臓器に病変が分布する本症の特徴をよく示しています。診断は、画像での臓器病変、血清IgG4高値（135mg/dL以上）、病理でのIgG4陽性形質細胞浸潤と線維化の3本柱で行い、生検は涙腺など安全に採取できる腫大臓器から行って悪性リンパ腫を除外します。肝生検や胆道造影は病変のない臓器を調べる検査であり、MPO-ANCAはANCA関連血管炎の指標で本症の診断には役立ちません。ステロイドが著効する一方で再燃しやすく、反応不良なら診断を見直すという姿勢は、実臨床でも重要です。
解答・解説
正解はb, cです
所見の整理
・52歳男性。1年前から両側眼瞼の腫脹、半年前から両側顎下部の腫脹があり、ゆっくりと増大している。最近は鼻閉も加わった。発熱はなく、全身状態は保たれている。 ・血液検査：IgG 3,305mg/dLと著明な高値（ポリクローナルにIgGが増えているとすれば、総蛋白8.5g/dLに対しアルブミン3.9g/dLと、グロブリン分画が増えていることとも一致する）。IgE 350IU/mLと軽度高値。IgA・IgMは基準内。抗核抗体・リウマトイド因子は陰性。腎機能、肝胆道系酵素、アミラーゼは正常。 ・眼窩部単純CT（A）：両側の涙腺が対称性に腫大している。篩骨洞には含気低下（軟部組織陰影）があり、副鼻腔病変を伴う。 ・腹部造影CT（B）（C）：腹部大動脈の周囲を全周性に取り囲む、造影効果の乏しい軟部組織陰影（大動脈周囲の後腹膜軟部組織の肥厚）を認める。後腹膜線維症（大動脈周囲炎）の所見であり、IgG4関連疾患の臓器病変の一つと考えられる。
診断のプロセス
両側対称性の涙腺・顎下腺腫脹（Mikulicz病の像）を、数か月から年単位でゆっくり進行する経過で認める。高IgG血症、IgE上昇、副鼻腔病変、後腹膜線維症を伴い、多臓器に慢性の炎症・線維化性病変が分布していることを示す。 ・Sjögren症候群：涙腺・唾液腺が侵されるが、腺腫脹は本例ほど目立たないことが多く、乾燥症状が前景に立ち、抗SS-A/SS-B抗体陽性や抗核抗体陽性が多い。本例は抗核抗体・RF陰性であり合わない。 ・悪性リンパ腫：涙腺・唾液腺腫大や多臓器病変を起こしうるため重要な鑑別疾患であり、組織診断で除外する必要がある。 ・サルコイドーシス、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）なども眼窩・副鼻腔病変をきたすが、本例には発熱や強い炎症所見がない。 ・特発性（IgG4非関連）後腹膜線維症や悪性リンパ腫による後腹膜病変も鑑別に挙がるが、涙腺・顎下腺の対称性腫大と高IgG血症を一元的に説明できるのはIgG4関連疾患である。 以上から、IgG4関連疾患（IgG4関連涙腺・唾液腺炎＝Mikulicz病、副鼻腔病変、後腹膜線維症）を最も疑う。
設問の考え方
IgG4関連疾患の包括診断基準は、①1つ以上の臓器に特徴的なびまん性・限局性の腫大、腫瘤、結節、肥厚性病変を認める、②血清IgG4高値（135mg/dL以上）、③病理組織でIgG4陽性形質細胞の著明な浸潤と線維化を認める、を柱とする。①は涙腺腫大と大動脈周囲の後腹膜病変として画像ですでに確認されているので、診断に必要なのは②の血清IgG4測定と、③のための生検である。生検は、腫大していて安全・容易に組織を採取できる臓器から行うのが原則であり、本例では涙腺が適している（後腹膜病変の生検は侵襲が大きく、第一選択にはならない）。生検には悪性リンパ腫など他疾患を除外する意味もある。
選択肢考察
- ×a. 肝生検
誤り。IgG4関連疾患は肝胆道系にも病変（IgG4関連硬化性胆管炎など）を生じることがあるが、本例ではAST・ALT・γ-GTP・総ビリルビンがすべて正常で、肝胆道系に病変を示唆する所見はない。肝生検は出血などの合併症リスクを伴う侵襲的な検査であり、病変が確認されていない臓器から組織を採っても診断的な情報はほとんど得られない。腫大した涙腺など、より安全で病変の確かな部位から生検すべきである。
- ○b. 涙腺生検
正しい。IgG4関連疾患の診断には、病理組織で著明なリンパ球・形質細胞浸潤と線維化を確認し、IgG4陽性形質細胞の増加（強拡大1視野あたり10個超、かつIgG4陽性細胞/IgG陽性細胞比40％超）を示すことが重要である。花むしろ状線維化（storiform fibrosis）や閉塞性静脈炎も特徴的な所見である。本例は両側涙腺がCTで明らかに腫大しており、体表から到達しやすく比較的安全に組織が得られる。また、同様の腫大をきたす悪性リンパ腫などを除外するうえでも組織診断が欠かせない。顎下腺も生検の対象となりうる。
- ○c. 血清IgG4測定
正しい。IgG4関連疾患の包括診断基準では、血清IgG4 135mg/dL以上が診断項目の一つである。本例のようにIgGが著明に高値の場合、その多くをIgG4が占めていることが多く、測定は診断に直結する。ただし、血清IgG4高値は本症に特異的とは限らず（多中心性Castleman病、アレルギー疾患、悪性腫瘍などでも上昇しうる）、逆に正常値のIgG4関連疾患もあるため、画像・病理所見とあわせて総合的に判断する。治療効果や再燃の指標としても用いられる。
- ×d. 経静脈性胆道造影
誤り。経静脈性胆道造影は、静注した造影剤が肝から胆汁中に排泄されるのを利用して胆道を描出するX線検査であり、胆道病変の評価法としては現在ほとんど用いられない（胆道の評価にはMRCPや内視鏡的逆行性胆管造影が用いられる）。IgG4関連疾患では硬化性胆管炎を伴うことはあるが、本例は総ビリルビン・γ-GTPなど胆道系の検査値が正常で胆道病変を疑う所見はない。また、臓器病変は眼窩部CT（涙腺腫大）と腹部造影CT（大動脈周囲の後腹膜病変）ですでに把握されており、追加する意義は乏しい。
- ×e. 血清MPO-ANCA測定
誤り。MPO-ANCA（ミエロペルオキシダーゼに対する抗好中球細胞質抗体）は、顕微鏡的多発血管炎や好酸球性多発血管炎性肉芽腫症などのANCA関連血管炎で陽性になる。本例は発熱・体重減少・紫斑・関節痛などの全身性炎症所見がなく、腎機能も正常で、血管炎を示唆する所見に乏しい。IgG4関連疾患には疾患特異的な自己抗体がなく、MPO-ANCAは本症の診断には役立たない。
IgG4関連疾患の概要
・血清IgG4高値と、罹患臓器へのIgG4陽性形質細胞浸潤・線維化を特徴とし、全身のさまざまな臓器に腫大・腫瘤・肥厚性病変を生じる慢性炎症性疾患である。中高年の男性に多い（ただし涙腺・唾液腺炎では男女差が小さい）。 ・好発臓器と病名：涙腺・唾液腺（IgG4関連涙腺・唾液腺炎、Mikulicz病）、膵（自己免疫性膵炎1型：びまん性腫大でソーセージ様）、胆管（IgG4関連硬化性胆管炎）、腎（IgG4関連腎臓病：造影CTで腎実質に多発する低吸収域、尿細管間質性腎炎）、後腹膜・大動脈周囲（後腹膜線維症、IgG4関連大動脈周囲炎：CTで大動脈を取り囲む軟部組織陰影を示し、尿管を巻き込むと水腎症をきたす）、肺、下垂体、甲状腺など。鼻副鼻腔病変を伴うこともある。 ・検査所見：高IgG血症、血清IgG4高値、IgE上昇や好酸球増多などのアレルギー素因、低補体血症（特に腎病変例）。抗核抗体などの自己抗体は通常陰性。 ・症状：無痛性の腫脹が多く、発熱などの全身症状は乏しい。圧迫による閉塞性黄疸、水腎症などで発見されることもある。
包括診断基準（要点）
①臓器の特徴的なびまん性・限局性腫大、腫瘤、結節、肥厚性病変 ②血清IgG4 135mg/dL以上 ③病理所見：著明なリンパ球・形質細胞浸潤と線維化、IgG4陽性形質細胞の浸潤（IgG4/IgG陽性細胞比40％超かつ強拡大1視野10個超） ①②③すべてを満たせば確診群。悪性腫瘍（リンパ腫、癌）や類似疾患の除外が前提である。
Mikulicz病とSjögren症候群の違い
・Mikulicz病（IgG4関連）：両側対称性で持続性の涙腺・唾液腺腫脹、乾燥症状は軽い、抗SS-A/SS-B抗体陰性、ステロイドによく反応する。 ・Sjögren症候群：乾燥症状が主体、唾液腺腫脹は反復性のことが多い、抗SS-A/SS-B抗体陽性が多い。
治療
・経口グルココルチコイドが第一選択で、多くは速やかに反応する。減量中・中止後の再燃が多く、維持療法が行われることも多い。 ・ステロイドに速やかに反応しない場合は、悪性リンパ腫などの診断を見直す。
POINT
・両側対称性の涙腺・顎下腺腫脹＋高IgG血症＋自己抗体陰性 → IgG4関連疾患（Mikulicz病）を疑う。 ・診断には、臓器病変（画像）、血清IgG4高値（135mg/dL以上）、病理所見（IgG4陽性形質細胞浸潤と線維化）の3本柱を確認する。 ・生検は、腫大していて安全に採取できる臓器（涙腺・唾液腺など）から行い、悪性リンパ腫を除外する。 ・大動脈周囲を取り囲む後腹膜軟部組織の肥厚（後腹膜線維症）はIgG4関連疾患の代表的な臓器病変の一つである（本例の腹部CT所見）。 ・一般論として、IgG4関連腎臓病では造影CTで腎実質に多発性の低吸収域がみられる。 ・治療はグルココルチコイドで、反応は良好だが再燃しやすい。