花びらの核と高カルシウム血症―急性型ATLは「腫瘍」と「緊急事態」を同時に叩け
第113回医師国家試験 A問題 第73問
国試問題にチャレンジ
44歳の女性。紅斑，全身倦怠感および食欲不振を主訴に来院した。1か月前から瘙痒を伴う紅斑が四肢に出現したため皮膚科を受診し，抗アレルギー薬と副腎皮質ステロイド外用薬を処方されたが改善せず，紅斑は体幹にも広がった。同時に全身倦怠感と食欲不振も出現したため受診した。父親が血液疾患で死亡。体温38.5℃。脈拍96/分，整。全身に紅斑を認める。両側の頸部，腋窩および鼠径部に径1～2cmのリンパ節を6個触知する。血液所見：赤血球466万，Hb 14.4g/dL，Ht 44％，白血球12,900（異常リンパ球25％），血小板23万。血液生化学所見：総蛋白6.0g/dL，アルブミン3.0g/dL，総ビリルビン0.3mg/dL，AST 28U/L，ALT 15U/L，LD 1,600U/L（基準176～353），尿素窒素24mg/dL，クレアチニン1.3mg/dL，空腹時血糖90mg/dL，Na 140mEq/L，K 4.1mEq/L，Cl 102mEq/L，Ca 12.3mg/dL。背部の皮疹（A）及び末梢血塗抹May-Giemsa染色標本（B）を別に示す。 行うべき治療はどれか。3つ選べ。
- a.抗癌化学療法
- b.生理食塩液輸液
- c.抗ウイルス薬投与
- d.ビスホスホネート製剤投与
- e.活性型ビタミンD3製剤投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
ステロイド外用で改善しない皮疹、全身のリンパ節腫大、末梢血のflower cell、LD著増、高カルシウム血症がそろえば、HTLV-1を原因とする急性型ATLを考えます。低アルブミン血症では補正Caで評価する必要があり、本例は約13.3mg/dLと脱水を伴う高カルシウム血症で、oncologic emergencyとして対応します。治療は原疾患に対する多剤併用化学療法と、高カルシウム血症に対する生理食塩液輸液およびビスホスホネート製剤投与を並行して行い、活性型ビタミンD3製剤やサイアザイドは病態を悪化させるため禁忌です。抗ウイルス薬は発症したATLの標準治療ではありません。腫瘍そのものと腫瘍随伴性の緊急病態を同時に管理する考え方は、血液腫瘍診療の基本として重要です。
解答・解説
正解はa, b, dです
所見の整理
・44歳女性。1か月前から瘙痒を伴う紅斑が四肢に出現し、抗アレルギー薬やステロイド外用薬で改善せず体幹へ拡大 → 単なる湿疹・皮膚炎ではなく、腫瘍細胞の皮膚浸潤などを考える必要がある。背部の写真（A）では、紅斑に加えて多数の小丘疹・結節が散在している。 ・発熱（38.5℃）、全身倦怠感、食欲不振。頸部・腋窩・鼠径部と全身のリンパ節腫大。 ・父親が血液疾患で死亡 → 家族内の発症は、ウイルスによる家族内感染（後述）を想起させる。 ・白血球12,900で異常リンパ球が25％。末梢血塗抹（B）では、核が花びら状に深く切れ込んだ異型リンパ球（flower cell）がみられる。 ・LD 1,600U/Lと著増 → 腫瘍量が多いことを示す。 ・Ca 12.3mg/dL、アルブミン3.0g/dL。低アルブミン血症があるので補正Ca値を求めると、補正Ca＝実測Ca＋（4－アルブミン）＝12.3＋（4－3.0）＝13.3mg/dLと明らかな高カルシウム血症である。 ・尿素窒素24mg/dL、クレアチニン1.3mg/dLとBUN/Cr比が上昇しており、脱水による腎前性の腎機能低下が示唆される。高カルシウム血症は腎の尿濃縮力を低下させて多尿を来し（腎性尿崩症様）、食欲不振による摂取量減少も加わって脱水になりやすい。
診断
flower cellの出現、皮膚浸潤、リンパ節腫大、高LD血症、高カルシウム血症の組み合わせから、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）と診断する。末梢血に異常リンパ球が多数出現し、高カルシウム血症とLD著増を伴うことから、病型は予後不良な急性型と考えられる。確定にはHTLV-1抗体の陽性確認と、腫瘍細胞におけるHTLV-1プロウイルスの単クローン性組み込みの証明を行う。
治療の考え方
本例では二つの問題に同時に対処する必要がある。 1. 原疾患（急性型ATL）：急速に進行し無治療では予後が極めて不良なため、速やかに多剤併用化学療法を開始する。 2. 腫瘍随伴性の高カルシウム血症（補正Ca 13.3mg/dL、脱水・腎機能低下を伴う）：意識障害や不整脈、腎不全を来しうるoncologic emergencyであり、まず生理食塩液の大量輸液で脱水を補正してカルシウムの尿中排泄を促し、あわせてビスホスホネート製剤で骨吸収を抑制する。 したがって、抗癌化学療法、生理食塩液輸液、ビスホスホネート製剤投与の3つが行うべき治療である。
選択肢考察
- ○a. 抗癌化学療法
急性型ATLは無治療では数か月で死亡しうる予後不良の病型であり、診断がつき次第、多剤併用化学療法を開始する。日本ではVCAP-AMP-VECP療法（mLSG15：ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ラニムスチン、ビンデシン、エトポシド、カルボプラチンを組み合わせる）が代表的なレジメンである。抗CCR4抗体薬モガムリズマブの併用も選択肢となり、年齢や全身状態が許せば同種造血幹細胞移植を目指す。腫瘍量を減らすことは、高カルシウム血症の原因である副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP）などの産生を断つ根本的な対策でもある。
- ○b. 生理食塩液輸液
高カルシウム血症の初期治療の基本である。高カルシウム血症の患者は多尿と摂取不良により脱水に陥っていることが多く、本例もBUN/Cr比の上昇から脱水が示唆される。脱水では糸球体濾過量が減り、ナトリウムとともにカルシウムの再吸収も亢進して高カルシウム血症がさらに悪化する。生理食塩液で細胞外液量を回復させると、腎血流と糸球体濾過量が増え、ナトリウム利尿に伴ってカルシウムの尿中排泄も増加する。心機能や腎機能に注意しながら投与し、体液量が十分補正された後にはループ利尿薬（フロセミド）を併用することもある。
- ×c. 抗ウイルス薬投与
ATLはヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）感染を原因とするが、すでに発症したATLの腫瘍細胞の増殖はウイルスの複製に依存しておらず、抗ウイルス薬で病勢を抑えることはできない。国内の標準治療に抗ウイルス薬は含まれない。なお、海外ではインターフェロンαとジドブジン（抗HIV薬）の併用療法が一部の病型で用いられることがあるが、日本では保険適用がなく、本例の急性期治療として選ぶものではない。
- ○d. ビスホスホネート製剤投与
ATLの高カルシウム血症は、腫瘍細胞が産生するPTHrPやRANKL（破骨細胞を活性化させる因子）などによって破骨細胞性骨吸収が亢進して起こる（humoral hypercalcemia of malignancy）。ビスホスホネート製剤（ゾレドロン酸、パミドロン酸の点滴静注）は破骨細胞の働きを抑えて骨からのカルシウム放出を減らし、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の中心的な治療薬である。効果発現まで2～4日かかるため、即効性のある生理食塩液輸液やカルシトニン製剤と組み合わせて用いる。腎機能低下時は用量調節が必要で、顎骨壊死などの副作用にも注意する。
- ×e. 活性型ビタミンD3製剤投与
活性型ビタミンD3製剤（カルシトリオール、アルファカルシドールなど）は、腸管からのカルシウム吸収や腎でのカルシウム再吸収を高めて血清カルシウム値を上昇させる。骨粗鬆症や副甲状腺機能低下症、低カルシウム血症の治療に使われる薬であり、高カルシウム血症の患者に投与すると病態をさらに悪化させるため禁忌である。
成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）
・原因：HTLV-1が感染したCD4陽性T細胞の腫瘍化。HTLV-1キャリアの生涯発症率は約5％とされ、感染から発症までは数十年を要する。キャリアは九州・沖縄など西南日本に多いが、近年は大都市圏でも増えている。 ・感染経路：母子感染（主に母乳）が最も重要で、ほかに性交渉（主に男性から女性）、輸血（現在は献血のスクリーニングで防止）がある。本例の父親の血液疾患がATLであった場合、父親から母親へ性交渉で、さらに母親から患者へ母乳で感染した経路などが考えられる。母子感染予防のため、妊婦健診でHTLV-1抗体検査が行われ、キャリアの母親には人工栄養などの栄養方法の選択について説明が行われる。 ・腫瘍細胞の特徴：核に深い切れ込みがある花弁状の核（flower cell）。表面マーカーはCD3＋、CD4＋、CD25＋（IL-2受容体α鎖）で、CD8－。CCR4も高率に発現する。可溶性IL-2受容体が高値となる。 ・臨床症状：リンパ節腫大、肝脾腫、皮膚病変（紅斑、丘疹、結節、腫瘤）、高カルシウム血症、日和見感染症（細胞性免疫低下によるニューモシスチス肺炎、真菌感染、糞線虫症など）。
下山分類（病型）
・急性型：末梢血に異常リンパ球が多数出現、高LD、高Ca血症などを伴う。予後不良。 ・リンパ腫型：リンパ節病変が主体で末梢血の異常細胞は少ない。予後不良。 ・慢性型：リンパ球増多が持続するが、比較的緩やか。LDの上昇や低アルブミン、高BUNなどの予後不良因子の有無で治療方針が変わる。 ・くすぶり型：末梢血異常リンパ球はわずかで、皮膚・肺病変程度にとどまる。 急性型・リンパ腫型（および予後不良因子を有する慢性型）は「aggressive ATL」として化学療法と同種造血幹細胞移植の対象となり、予後不良因子をもたない慢性型とくすぶり型は「indolent ATL」として原則経過観察（皮膚病変には局所療法）となる。
悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の治療
1. 生理食塩液の大量輸液：脱水を補正し、尿中カルシウム排泄を促す。 2. カルシトニン製剤：数時間で効果が出るが、数日で効果が減弱する（エスケープ現象）。 3. ビスホスホネート製剤（ゾレドロン酸など）：骨吸収を強力に抑制。効果発現は2～4日後で、持続的。 4. 抗RANKL抗体（デノスマブ）：ビスホスホネートが無効・使用困難な例で用いられることがある。 5. 副腎皮質ステロイド：リンパ系腫瘍や、ビタミンD過剰による高カルシウム血症に有効。 6. ループ利尿薬：十分な補液の後、体液過剰の予防に併用する（サイアザイド系利尿薬はカルシウム排泄を減らすため禁忌）。 7. 重症で腎不全を伴う場合は血液透析も考慮する。 根本的には原疾患（腫瘍）の治療が必要である。
POINT
・難治性の紅斑（皮膚浸潤）＋リンパ節腫大＋flower cell＋高Ca血症＋高LD → 急性型ATL。 ・低アルブミン血症では補正Ca値で評価する：補正Ca＝実測Ca＋（4－アルブミン）。本例は13.3mg/dL。 ・ATLの高Ca血症はPTHrPなどによる骨吸収亢進が主因。 ・高Ca血症の治療は「生理食塩液輸液＋ビスホスホネート（＋カルシトニン）」が基本。活性型ビタミンD3やサイアザイドは悪化させるため禁忌。 ・急性型ATLには多剤併用化学療法（VCAP-AMP-VECP療法など）、モガムリズマブ、適応があれば同種造血幹細胞移植。 ・HTLV-1に対する抗ウイルス薬はATLの標準治療ではない。 ・HTLV-1の主な感染経路は母乳による母子感染。