抗凝固薬で心房細動は治らない―PICOの「O」を見極めるEBMの第一歩
第112回医師国家試験 E問題 第43問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，42と43の問いに答えよ。 68歳の女性。意識障害と右上下肢の麻痺のため救急車で搬入された。 現病歴：3年前から高血圧症と心房細動に対して降圧薬と抗凝固薬との内服治療を受けていた。夕方，夫との買い物の途中で右手に力が入らなくなり，右足の動きも悪くなった。帰宅後，玄関先に倒れ込んでしまい意識もはっきりしない様子であったため，夫が救急車を要請した。 既往歴：7歳時に急性糸球体腎炎で入院。 生活歴：喫煙歴はない。飲酒は機会飲酒。 家族歴：父親が高血圧症で治療歴あり。 現症：意識レベルはGCS 9（E3V2M4）。身長158cm，体重54kg。体温35.8℃。心拍数68/分，不整。血圧192/88mmHg。呼吸数10/分。SpO2 97％（鼻カニューラ4L/分酸素投与下）。頸静脈の怒張を認めない。心音は心尖部を最強点とするⅡ/Ⅵの収縮期雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。右上下肢に弛緩性麻痺を認める。 検査所見：血液所見：赤血球398万，Hb 10.2g/dL，Ht 34％，白血球8,800，血小板22万，PT-INR 2.1（基準0.9～1.1）。血液生化学所見：総蛋白6.8g/dL，AST 18U/L，ALT 12U/L，尿素窒素22mg/dL，クレアチニン1.2mg/dL，Na 138mEq/L，K 4.8mEq/L，Cl 109mEq/L。頭部CTで左被殻に広範な高吸収域を認める。
その後の経過：薬物療法とリハビリテーションによって順調に回復した。この患者に抗凝固薬を再開すべきかどうかについて文献検索を行うため，患者の問題を以下のようにPICOで定式化した。 Patient（対象患者）：高血圧症と心房細動とを合併した脳出血の女性 Intervention（介入）：抗凝固薬内服再開 Comparison（対照）：抗凝固薬内服中止 Outcome（結果）： （ア） （ア） に適さない項目はどれか。
- a.出血の増加
- b.心房細動の改善
- c.生命予後の延長
- d.入院機会の減少
- e.脳梗塞発症率の低下
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
EBMは患者の問題をPICO（観察研究ではPECO）で定式化することから始まり、Outcomeには介入群と対照群で差が生じうる、患者にとって意味のある結果を設定します。心房細動患者の抗凝固薬再開を検討する場合、利益である脳梗塞の減少、害である出血の増加、そしてそれらを介した生命予後や入院がOutcomeとなります。抗凝固薬は血栓形成を抑える塞栓症予防薬であり、心房細動そのものの調律や心拍数を変える作用はないため、「心房細動の改善」はこの疑問のOutcomeになりません。心房細動の診療は、抗凝固療法とリズム・レートコントロールを分けて考えると整理しやすくなります。介入の作用機序から差が出る結果を選ぶ視点は、論文を読み臨床判断に生かすうえでの基本となります。
解答・解説
正解はbです
症例の振り返り
高血圧症と心房細動（AF）に対して降圧薬と抗凝固薬を内服していた68歳女性が、急速に進行する右片麻痺と意識障害で搬入され、頭部CTで左被殻に広範な高吸収域を認めた。高血圧に抗凝固療法（PT-INR 2.1）が重なって生じた左被殻出血である。急性期を乗り越え、薬物療法とリハビリテーションで順調に回復した。
臨床上の疑問
AFは左房内に血栓をつくりやすく、心原性脳塞栓症の主要な原因となるため、抗凝固薬は脳梗塞予防に有効である。一方で本患者は抗凝固薬内服中に脳出血を起こしており、再開すれば再出血の危険がある。再開するか中止を続けるかは、脳梗塞予防という利益と出血という害を比べて決める必要があり、根拠に基づく医療（EBM：evidence-based medicine）の手法で文献を探す場面である。
PICOとOutcomeの考え方
EBMでは、まず臨床上の疑問を検索・吟味しやすい形に整理する。これがPICO（介入研究の場合）またはPECO（観察研究で曝露を扱う場合）による定式化であり、P：どのような患者に、I（またはE）：どのような介入（曝露）を行うと、C：何と比べて、O：どのような結果になるか、の4要素で構成する。 Outcomeには、比較する二つの選択（ここでは抗凝固薬の再開と中止）によって差が生じうる事象で、しかも患者にとって意味のある結果を設定する。抗凝固薬は血液を固まりにくくして血栓の形成を抑える薬であり、影響を与えるのは血栓塞栓症（脳梗塞など）と出血、そしてそれらを介した死亡・入院・生活機能などである。抗凝固薬には心臓の電気的活動や調律を変える作用はないため、心房細動そのものの改善は再開か中止かによって差が出る結果ではなく、この疑問のOutcomeにはならない。
選択肢考察
- ×a. 出血の増加
抗凝固薬の代表的な害は出血であり、脳出血の再発や消化管出血などの大出血がどの程度増えるかは、再開の是非を判断するうえで欠かせないOutcomeである。脳出血の既往がある本患者では特に重要で、Outcomeとして適している。
- ○b. 心房細動の改善
抗凝固薬は凝固系に作用して血栓形成を抑える薬であり、心房の異常な電気的興奮を止めて洞調律に戻したり心拍数を調整したりする作用はない。したがって抗凝固薬を再開しても中止しても心房細動の状態は変わらず、両群の比較で評価すべき結果にはならない。心房細動の改善をOutcomeとするのは、抗不整脈薬やカテーテルアブレーション、電気的除細動など調律を治療する介入を検討する場合である。よってOutcomeに適さない。
- ×c. 生命予後の延長
再開によって脳梗塞が減れば死亡が減る可能性があり、逆に出血が増えれば死亡が増える可能性もある。死亡（生命予後）は利益と害を総合した、患者にとって最も重要な真のアウトカムの一つであり、Outcomeとして適している。
- ×d. 入院機会の減少
脳梗塞や大出血が起これば入院が必要になるため、入院の頻度は抗凝固薬の再開・中止によって変わりうる。患者の生活や医療費にも直結する指標であり、Outcomeとして適している。
- ×e. 脳梗塞発症率の低下
AF患者に抗凝固薬を用いる本来の目的は、左房内血栓による心原性脳塞栓症の予防である。再開によって脳梗塞がどの程度減るかは、再開の利益を示す中心的なOutcomeであり適している。
EBMの5つのステップ
1）患者の問題を定式化する（PICO/PECO） 2）問題を解決する情報・文献を検索し収集する 3）得られた情報・文献の妥当性や信頼性を批判的に吟味する 4）情報を目の前の患者に適用できるか、患者の価値観や医療環境も含めて検討し適用する 5）ステップ1〜4および実施した医療を事後評価する
PICOとPECO
・P：Patient（Population）…どのような患者・集団か ・I：Intervention（介入）またはE：Exposure（曝露）…治療などの介入、あるいは危険因子などへの曝露 ・C：Comparison（対照）…比較対象（プラセボ、従来治療、非曝露など） ・O：Outcome（結果）…比較によって差が生じうる、患者にとって意味のある結果 Outcomeには、死亡・脳卒中発症・入院などの真のアウトカムを優先し、検査値などの代用アウトカムだけで判断しないことが望ましい。また利益（脳梗塞の減少）と害（出血の増加）の両方を設定することで、バランスの取れた判断が可能になる。
心房細動と抗凝固療法
・AFでは心房が有効に収縮せず、左心耳を中心に血栓ができやすい。血栓が脳動脈に詰まると心原性脳塞栓症となり、重症化しやすい。 ・脳梗塞リスクの評価にはCHADS2スコア（心不全、高血圧、75歳以上、糖尿病、脳卒中・一過性脳虚血発作の既往〔2点〕）などを用いる。 ・抗凝固薬にはワルファリンと直接経口抗凝固薬（DOAC：ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）がある。DOACはワルファリンに比べ頭蓋内出血が少ないことが示されている。 ・抗凝固薬は血栓予防の薬であり、AFの治療（リズムコントロール：抗不整脈薬・アブレーション・除細動、レートコントロール：β遮断薬など）とは役割が異なる。 ・脳出血後の抗凝固薬再開については、血栓塞栓症と再出血のリスクを個別に評価して判断する。再開する場合はDOACの使用や血圧管理の徹底が考慮され、再開が難しい場合には左心耳閉鎖術などの選択肢もある。
POINT
・EBMは患者の問題をPICO（PECO）で定式化することから始まる。 ・Outcomeは、介入群と対照群で差が生じうる、患者にとって意味のある結果を設定する。 ・抗凝固薬の利益は脳梗塞（血栓塞栓症）の予防、害は出血。これらと死亡・入院がOutcomeとなる。 ・抗凝固薬は心房細動そのものを改善しないため、「心房細動の改善」はこのPICOのOutcomeにならない。